# Citrulinemia

> Página oficial: https://raras.org/doenca/citrulinemia
> Fonte: Raras.org — Banco de Dados de Doenças Raras em Português (CC BY 4.0 — atribuição obrigatória: Raras.org, https://raras.org)
> Última revisão do verbete: 2026-09-22

## Identificadores

- **ORPHA**: 187 — https://www.orpha.net/en/disease/detail/187
- **OMIM**: none — https://omim.org/entry/none

## Em linguagem simples

A citrulinemia é um distúrbio hereditário que faz com que amônia e outras substâncias tóxicas se acumulem no sangue. Dois tipos de citrulinemia foram descritos; eles apresentam sinais e sintomas diferentes e são causados por mutações em genes diferentes.  A citrulinemia tipo I (também conhecida como citrulinemia clássica) geralmente se torna evidente nos primeiros dias de vida. Bebês com a condição tipicamente parecem normais ao nascer, mas, à medida que a amônia se acumula, apresentam falta progressiva de energia (letargia), alimentação pobre, vômitos, convulsões e perda de consciência. Algumas pessoas com a condição desenvolvem problemas hepáticos graves. Os problemas de saúde associados à citrulinemia tipo I são, em muitos casos, ameaçadores à vida. Menos frequentemente, uma forma mais branda da citrulinemia tipo I pode se desenvolver mais tarde na infância ou na idade adulta. Essa forma de início tardio está associada a dores de cabeça intensas, manchas cegas (escotomas), problemas de equilíbrio e coordenação muscular (ataxia) e letargia. Algumas pessoas com mutações genéticas que causam citrulinemia tipo I nunca apresentam sinais e sintomas da doença.  A citrulinemia tipo II afeta principalmente o sistema nervoso, causando confusão, inquietação, perda de memória, comportamentos anormais (como agressividade, irritabilidade e hiperatividade), convulsões e coma. Pessoas com a condição frequentemente têm preferências alimentares específicas, preferindo alimentos ricos em proteínas e gorduras e evitando alimentos ricos em carboidratos. Os sinais e sintomas desse distúrbio tipicamente aparecem na idade adulta (início adulto) e podem ser desencadeados por certos medicamentos, infecções, cirurgias e consumo de álcool. Esses sinais e sintomas podem ser ameaçadores à vida em pessoas com citrulinemia tipo II de início adulto.  A citrulinemia tipo II de início adulto também pode se desenvolver em pessoas que, quando bebês, tiveram um distúrbio hepático chamado colestase intra-hepática neonatal causada por deficiência de citrina (NICCD). Essa condição hepática também é conhecida como citrulinemia tipo II de início neonatal. A NICCD bloqueia o fluxo da bile (um fluido digestivo produzido pelo fígado) e impede que o corpo processe adequadamente certos nutrientes. Em muitos casos, os sinais e sintomas da NICCD desaparecem dentro de um ano. Em casos raros, pessoas com a condição desenvolvem outros sinais e sintomas na primeira infância após parecerem ter se recuperado da NICCD, incluindo crescimento retardado, fadiga extrema, preferências alimentares específicas (conforme mencionado acima) e quantidades anormais de gorduras (lipídios) no sangue (dislipidemia). Essa condição é conhecida como falha de crescimento e dislipidemia causadas por deficiência de citrina (FTTDCD). Anos ou até mesmo décadas depois, algumas pessoas com NICCD ou FTTDCD desenvolvem as características da citrulinemia tipo II de início adulto.
- Fonte: MedlinePlus Genetics (NIH) — https://medlineplus.gov/genetics/condition/citrullinemia

## Descrição clínica

A citrulinemia é um distúrbio hereditário autossômico recessivo do metabolismo do ciclo da uréia e da desintoxicação da amônia, caracterizado por concentrações elevadas de citrulina sérica e amônia. A doença apresenta uma ampla gama de manifestações, incluindo encefalopatia hiperamonêmica neonatal com letargia, convulsões e coma; disfunção hepática em todas as faixas etárias; episódios de hiperamonemia e sintomas neuropsiquiátricos em crianças ou adultos, ou, podem ser assintomáticos em alguns casos (detectados em programas de triagem neonatal). A citrulinemia é dividida em dois grupos principais que são codificados por genes diferentes: citrulinemia tipo I (composta por citrulinemia neonatal aguda tipo I e citrulinemia tipo I de início na idade adulta) e deficiência de citrina (composta por citrulinemia tipo II de início na idade adulta e colestase intra-hepática neonatal devido à deficiência de citrina).

## Epidemiologia e herança

- **Prevalência**: Unknown
- **Padrão de herança**: Autosomal recessive

## Sinais e sintomas (124 fenótipos HPO)

- **Insônia** — HPO: HP:0100785
- **Acidúria orótica** — HPO: HP:0003218
- **Sonolência** — HPO: HP:0002329
- **Inquietação** — HPO: HP:0000711
- **Suores noturnos** — HPO: HP:0030166
- **Anormalidade do sono** — HPO: HP:0002360
- **Deficiência intelectual, moderada** — HPO: HP:0002342
- **Comportamento alimentar anormal** — HPO: HP:0100738
- **Aumento da pressão intracraniana** — HPO: HP:0002516
- **Taquipneia** — HPO: HP:0002789
- **Esteatose hepática microvesicular** — HPO: HP:0001414
- **Atraso de crescimento** — HPO: HP:0001510
- **Concentração anormal de alanina circulante** — HPO: HP:0010916
- **Disartria** — HPO: HP:0001350
- **Atividade reduzida da argininosuccinato sintetase tecidual** — HPO: HP:6000353
- **Colestase** — HPO: HP:0001396
- **Vômitos** — HPO: HP:0002013
- **Desejo por proteínas** — HPO: HP:6000785
- **Hipertrigliceridemia** — HPO: HP:0002155
- **Acidente vascular cerebral** — HPO: HP:0001297
- **Anormalidade do metabolismo da arginina** — HPO: HP:0010909
- **Hipoproteinemia** — HPO: HP:0003075
- **Convulsão** — HPO: HP:0001250
- **Psicose** — HPO: HP:0000709
- **Cefaleia** — HPO: HP:0002315
- **Hiperargininemia** — HPO: HP:0500153
- **Hipertirosinemia** — HPO: HP:0003231
- **Hiperatividade** — HPO: HP:0000752
- **Concentração anormal de lipídios circulantes** — HPO: HP:0003119
- **Colestase intra-hepática** — HPO: HP:0001406
- **Hipotonia** — HPO: HP:0001252
- **Hipoalbuminemia** — HPO: HP:0003073
- **Início na idade adulta** — HPO: HP:0003581
- **Hepatoesplenomegalia** — HPO: HP:0001433
- **Flutuações na consciência** — HPO: HP:0007159
- **Encefalopatia hepática** — HPO: HP:0002480
- **Mania** — HPO: HP:0100754
- **Acidúria argininossuccínica** — HPO: HP:0025630
- **Hiperglutaminemia** — HPO: HP:0003217
- **Fibrose hepática** — HPO: HP:0001395
- _...e mais 84 sintomas. Ver https://raras.org/doenca/citrulinemia._

## Genes associados (2)

- **ASS1** — Argininosuccinate synthase [Disease-causing germline mutation(s) in]
  - Função: One of the enzymes of the urea cycle, the metabolic pathway transforming neurotoxic amonia produced by protein catabolism into inocuous urea in the liver of ureotelic animals. Catalyzes the formation
- **SLC25A13** — Electrogenic aspartate/glutamate antiporter SLC25A13, mitochondrial [Disease-causing germline mutation(s) in]
  - Função: Mitochondrial electrogenic aspartate/glutamate antiporter that favors efflux of aspartate and entry of glutamate and proton within the mitochondria as part of the malate-aspartate shuttle (PubMed:1156

## Ensaios clínicos ativos (3)

- **NCT04908319** [RECRUITING]: Hepatic Histopathology in Urea Cycle Disorders — https://clinicaltrials.gov/study/NCT04908319
- **NCT04602325** [RECRUITING]: Systemic Biomarkers of Brain Injury From Hyperammonemia — https://clinicaltrials.gov/study/NCT04602325
- **NCT04612764** [ACTIVE_NOT_RECRUITING]: Liver Disease in Urea Cycle Disorders — https://clinicaltrials.gov/study/NCT04612764
- **NCT01610089** [COMPLETED]: Nitric Oxide Flux and Ureagenesis in Argininosuccinate Synthetase Deficiency (ASSD)(Citrullinemia I) — https://clinicaltrials.gov/study/NCT01610089
- **NCT01389947** [COMPLETED]: Microcirculation During Extracorporeal Circulation — https://clinicaltrials.gov/study/NCT01389947
- **NCT00718627** [COMPLETED]: Human Heterologous Liver Cells for Infusion in Children With Urea Cycle Disorders — https://clinicaltrials.gov/study/NCT00718627
- **NCT01624311** [COMPLETED]: Pilot Study For Hypothermia Treatment In Hyperammonemic Encephalopathy In Neonates And Very Young Infants — https://clinicaltrials.gov/study/NCT01624311
- **NCT01421888** [TERMINATED]: The NIH UNI Study: Urea Cycle Disorders, Nutrition and Immunity — https://clinicaltrials.gov/study/NCT01421888
- **NCT01345578** [TERMINATED]: Hepatocyte Transplantation for Liver Based Metabolic Disorders — https://clinicaltrials.gov/study/NCT01345578

## Doenças relacionadas (por similaridade fenotípica)

- [Deficiência de citrina](https://raras.org/doenca/deficiencia-de-citrina) — ORPHA:247582 — 94 sintomas em comum
- [Citrulinemia, tipo II](https://raras.org/doenca/citrulinemia-tipo-ii) — ORPHA:247585 — 54 sintomas em comum
- [Colestase intra-hepática neonatal por deficiência de citrina](https://raras.org/doenca/colestase-intra-hepatica-neonatal-por-deficiencia-de-citrina) — ORPHA:247598 — 54 sintomas em comum
- [Citrulinemia, tipo I](https://raras.org/doenca/citrulinemia-tipo-i) — ORPHA:247525 — 43 sintomas em comum
- [Alteração do metabolismo e excreção de bilirrubina](https://raras.org/doenca/alteracao-do-metabolismo-e-excrecao-de-bilirrubina) — ORPHA:309816 — 41 sintomas em comum
- [Deficiência de complexo III isolada](https://raras.org/doenca/deficiencia-de-complexo-iii-isolada) — ORPHA:1460 — 40 sintomas em comum
- [Neuro-hepatopatia de Navajo](https://raras.org/doenca/neuro-hepatopatia-de-navajo) — ORPHA:255229 — 39 sintomas em comum
- [Acidúria argininosuccínica](https://raras.org/doenca/aciduria-argininosuccinica) — ORPHA:23 — 33 sintomas em comum
- [Defeito congênito da síntese de ácidos biliares](https://raras.org/doenca/485631) — ORPHA:485631 — 32 sintomas em comum
- [Doença da gliconeogênese](https://raras.org/doenca/doenca-da-gliconeogenese) — ORPHA:79177 — 32 sintomas em comum

## Perguntas frequentes

### O que causa a citrulinemia?

A citrulinemia é uma condição genética de herança autossômica recessiva causada por alterações nos genes ASS1 ou SLC25A13. Essas alterações genéticas impedem o funcionamento normal do ciclo da ureia, levando ao acúmulo de amônia e citrulina no organismo.
- Fontes: [1] Orphanet (https://www.orpha.net/pt/disease/detail/187); [4] GenCC (https://search.thegencc.org)

### Quais são os principais sinais e sintomas da citrulinemia?

Os sintomas incluem manifestações neurológicas como sonolência, convulsões, cefaleia e inquietação. Também podem ocorrer vômitos, problemas no fígado como colestase e alterações em exames como acidúria orótica.
- Fontes: [3] Human Phenotype Ontology (HPO) (https://hpo.jax.org)

### Como é feito o diagnóstico da doença?

O rastreio inicial pode ocorrer na triagem neonatal por espectrometria de massas em tandem através da dosagem de citrulina. A confirmação definitiva é feita por avaliações laboratoriais de amônia e por testes genéticos moleculares catalogados.
- Fontes: [1] Orphanet (https://www.orpha.net/pt/disease/detail/187); [20] NCBI GTR — 122 teste(s) genético(s) registrado(s) para esta doença (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/tests/585880/)

### Existe tratamento para a citrulinemia dispensado pelo SUS?

A citrulinemia não consta na lista oficial de Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de doenças raras do Ministério da Saúde. Não há medicamentos específicos dispensados de forma padronizada pelo SUS registrados para esta condição nesta base. O acompanhamento e suporte clínico ocorrem diretamente por meio da rede assistencial do SUS.
- Fontes: [19] Ministério da Saúde — lista oficial de PCDTs de doenças raras (consultada em 2026-09-20) — esta doença NÃO consta nela (https://www.gov.br/saude/pt-br/composicao/saes/doencas-raras/pcdt)

### Existem pesquisas clínicas para a citrulinemia no Brasil?

Existem ensaios clínicos internacionais ativos estudando danos cerebrais e hepáticos associados a distúrbios do ciclo da ureia. No entanto, nenhum dos estudos clínicos cadastrados possui centro de recrutamento no Brasil.
- Fontes: [23] Ensaio clínico NCT04908319 (RECRUITING) — Hepatic Histopathology in Urea Cycle Disorders (https://clinicaltrials.gov/study/NCT04908319); [24] Ensaio clínico NCT04602325 (RECRUITING) — Systemic Biomarkers of Brain Injury From Hyperammonemia (https://clinicaltrials.gov/study/NCT04602325)

## Importante

O Raras **não diagnostica e não prescreve**. Esta página é educativa e informativa.
Pacientes devem consultar profissionais de saúde qualificados para decisões clínicas.

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**Citação sugerida**: Raras.org — Citrulinemia. Disponível em: https://raras.org/doenca/citrulinemia
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