# Hiperfenilalaninemia por deficiência de tetrahidrobiopterina

> Página oficial: https://raras.org/doenca/hiperfenilalaninemia-por-deficiencia-de-tetrahidrobiopterina
> Fonte: Raras.org — Banco de Dados de Doenças Raras em Português (CC BY 4.0 — atribuição obrigatória: Raras.org, https://raras.org)
> Última revisão do verbete: 2026-09-22

## Identificadores

- **ORPHA**: 238583 — https://www.orpha.net/en/disease/detail/238583
- **CID-10**: E70.1
- **OMIM**: none — https://omim.org/entry/none

## Em linguagem simples

A hiperfenilalaninemia por deficiência de tetrahidrobiopterina é uma condição genética rara que afeta a capacidade do organismo de processar aminoácidos logo após o nascimento. Ela se manifesta inicialmente de forma parecida com a fenilcetonúria, mas traz complicações neurológicas próprias, como fraqueza muscular no tronco, rigidez nas pernas e braços e atraso no desenvolvimento. Esses sintomas neurológicos surgem precocemente e necessitam de diferenciação laboratorial detalhada frente a outros erros inatos. No Brasil, o Sistema Único de Saúde (SUS) dispensa o medicamento dicloridrato de sapropterina e fórmulas de aminoácidos isentas de fenilalanina sob diretrizes ministeriais.

## Descrição clínica

A hiperfenilalaninemia (HPA) causada pela deficiência de tetrahidrobiopterina (BH4), também conhecida como HPA maligna, é um distúrbio de aminoácidos que começa logo após o nascimento. Ela é caracterizada, inicialmente, pelos sinais clássicos da fenilcetonúria (FCU), mas depois se diferencia por sintomas neurológicos como microcefalia (cabeça menor que o normal), deficiência intelectual, hipotonia central (fraqueza muscular no tronco), atraso no desenvolvimento motor (dificuldade para sentar, andar, etc.), espasticidade periférica (rigidez nos músculos dos braços e pernas) e convulsões. Esses problemas neurológicos surgem e persistem mesmo com o controle dos níveis de fenilalanina no sangue.

## Epidemiologia e herança

- **Prevalência**: 1-9 / 1 000 000
- **Padrão de herança**: Autosomal recessive

## Sinais e sintomas (70 fenótipos HPO)

- **Letargia** — HPO: HP:0001254
- **Anormalidade da função motora extrapiramidal** — HPO: HP:0002071
- **Depressão** — HPO: HP:0000716
- **Agitação** — HPO: HP:0000713
- **Inquietação** — HPO: HP:0000711
- **Coreia** — HPO: HP:0002072
- **Sonolência** — HPO: HP:0002329
- **Opistótono** — HPO: HP:0002179
- **Palidez** — HPO: HP:0000980
- **Ptose** — HPO: HP:0000508
- **Quedas** — HPO: HP:0002527
- **Hipsarritmia** — HPO: HP:0002521
- **Clônus** — HPO: HP:0002169
- **Paralisia cerebral** — HPO: HP:0100021
- **Nível urinário de neopterina diminuído** — HPO: HP:0040420
- **Anormalidade do movimento ocular** — HPO: HP:0000496
- **Nível elevado de sulfatídeo urinário** — HPO: HP:6000120
- **Aumento da concentração de fenilalanina no LCR** — HPO: HP:0500223
- **Nível urinário de biopterina diminuído** — HPO: HP:0040417
- **Hipotonia muscular grave** — HPO: HP:0006829
- **Atraso do neurodesenvolvimento** — HPO: HP:0012758 (Frequente (79-30%))
- **Hipotonia** — HPO: HP:0001252 (Frequente (79-30%))
- **Atraso no desenvolvimento da fala e da linguagem** — HPO: HP:0000750 (Ocasional (29-5%))
- **Concentração anormal de biopterina circulante** — HPO: HP:0040210 (Frequente (79-30%))
- **Crise oculogírica** — HPO: HP:0010553 (Ocasional (29-5%))
- **Distonia** — HPO: HP:0001332 (Ocasional (29-5%))
- **Concentração anormal de neopterina circulante** — HPO: HP:0040206 (Frequente (79-30%))
- **Nível anormal de composto nitrogenado urinário** — HPO: HP:0040416 (Frequente (79-30%))
- **Concentração diminuída de ácido homovanílico no LCR** — HPO: HP:0003785 (Frequente (79-30%))
- **Comprometimento cognitivo** — HPO: HP:0100543 (Ocasional (29-5%))
- **Convulsão** — HPO: HP:0001250 (Ocasional (29-5%))
- **Parkinsonismo** — HPO: HP:0001300 (Ocasional (29-5%))
- **Comportamento atípico** — HPO: HP:0000708 (Frequente (79-30%))
- **Salivação excessiva** — HPO: HP:0003781 (Frequente (79-30%))
- **Diabetes tipo MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young)** — HPO: HP:0004904 (Ocasional (29-5%))
- **Calcificação dos gânglios da base** — HPO: HP:0002135 (Ocasional (29-5%))
- **Concentração diminuída de catecolaminas circulantes** — HPO: HP:6000482 (Ocasional (29-5%))
- **Controle cefálico pobre** — HPO: HP:0002421 (Ocasional (29-5%))
- **Anormalidade do sono** — HPO: HP:0002360 (Ocasional (29-5%))
- **Hiperfenilalaninemia** — HPO: HP:0004923 (Muito frequente (99-80%))
- _...e mais 30 sintomas. Ver https://raras.org/doenca/hiperfenilalaninemia-por-deficiencia-de-tetrahidrobiopterina._

## Genes associados (4)

- **QDPR** — Dihydropteridine reductase [Disease-causing germline mutation(s) in]
  - Função: Catalyzes the conversion of quinonoid dihydrobiopterin into tetrahydrobiopterin
- **GCH1** — GTP cyclohydrolase 1 [Disease-causing germline mutation(s) in]
  - Função: Positively regulates nitric oxide synthesis in umbilical vein endothelial cells (HUVECs). May be involved in dopamine synthesis. May modify pain sensitivity and persistence. Isoform GCH-1 is the funct
- **PTS** — 6-pyruvoyl tetrahydrobiopterin synthase [Disease-causing germline mutation(s) in]
  - Função: Involved in the biosynthesis of tetrahydrobiopterin, an essential cofactor of aromatic amino acid hydroxylases. Catalyzes the transformation of 7,8-dihydroneopterin triphosphate into 6-pyruvoyl tetrah
- **PCBD1** — Pterin-4-alpha-carbinolamine dehydratase [Disease-causing germline mutation(s) in]
  - Função: Involved in tetrahydrobiopterin biosynthesis (By similarity). Seems to both prevent the formation of 7-pterins and accelerate the formation of quinonoid-BH2. Coactivator for HNF1A-dependent transcript

## Tratamento e SUS

- **PCDT oficial do Ministério da Saúde (relacionado — pode não cobrir esta forma)**: Fenilcetonúria — https://www.gov.br/saude/pt-br/composicao/saes/doencas-raras/pcdt/aprovados/fenilcetonuria

## Doenças relacionadas (por similaridade fenotípica)

- [Doença do metabolismo da fenilalanina](https://raras.org/doenca/doenca-do-metabolismo-da-fenilalanina) — ORPHA:284814 — 49 sintomas em comum
- [Deficiência de 6-piruvoil-tetrahidropterina sintase](https://raras.org/doenca/deficiencia-de-6-piruvoil-tetrahidropterina-sintase) — ORPHA:13 — 46 sintomas em comum
- [Distonia sensível à dopa](https://raras.org/doenca/distonia-sensivel-a-dopa) — ORPHA:255 — 38 sintomas em comum
- [Doença do metabolismo das aminas biogênicas](https://raras.org/doenca/doenca-do-metabolismo-das-aminas-biogenicas) — ORPHA:79169 — 35 sintomas em comum
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- [Distonia-parkinsonismo infantil](https://raras.org/doenca/distonia-parkinsonismo-infantil) — ORPHA:238455 — 27 sintomas em comum
- [Deficiência de GTP cicloidrolase I](https://raras.org/doenca/deficiencia-de-gtp-cicloidrolase-i) — ORPHA:2102 — 26 sintomas em comum
- [Ataxia espástica](https://raras.org/doenca/ataxia-espastica) — ORPHA:316226 — 25 sintomas em comum

## Perguntas frequentes

### O que causa esta condição?

Ela é causada por mutações genéticas de herança autossômica recessiva em genes como QDPR, PTS, GCH1 e PCBD1. Esses genes afetam a produção ou regeneração do cofator tetrahidrobiopterina (BH4), indispensável ao metabolismo de aminoácidos.
- Fontes: [1] Orphanet (https://www.orpha.net/pt/disease/detail/238583); [4] GenCC (https://search.thegencc.org); [6] Chromosomal localization, genomic structure and characterization of the human gene and a retropseudogene for 6 (1996) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8841415/)

### Quais são os primeiros sinais percebidos na infância?

Os primeiros sinais incluem hipotonia no tronco, rigidez muscular nos membros, atraso do desenvolvimento motor e microcefalia. Também podem se manifestar sonolência, alterações no movimento dos olhos e episódios de convulsão.
- Fontes: [1] Orphanet (https://www.orpha.net/pt/disease/detail/238583); [3] Human Phenotype Ontology (HPO) (https://hpo.jax.org)

### O SUS fornece tratamento para esta doença?

Sim, o SUS dispensa o dicloridrato de sapropterina em comprimidos de 100 mg e a fórmula de aminoácidos isenta de fenilalanina. Essa dispensação ocorre com respaldo no PCDT de Fenilcetonúria, conforme a Portaria Conjunta nº 12 de 2019.
- Fontes: [9] PCDT vigente "Fenilcetonúria" — o SUS dispensa Dicloridrato de sapropterina comprimido 100 mg (Portaria Conjunta SAES-SCTIE/MS nº 12) (https://www.gov.br/conitec/pt-br/midias/dados-em-excel)

### Existe um PCDT exclusivo no Ministério da Saúde?

Não há um PCDT exclusivo e específico publicado para a deficiência de tetrahidrobiopterina.
- Fontes: [10] PCDT oficial do Ministério da Saúde — "Fenilcetonúria" (documento relacionado; pode não cobrir esta forma específica) (https://www.gov.br/saude/pt-br/composicao/saes/doencas-raras/pcdt/aprovados/fenilcetonuria); [11] Ministério da Saúde — lista oficial de PCDTs de doenças raras (consultada em 2026-09-20) (https://www.gov.br/saude/pt-br/composicao/saes/doencas-raras/pcdt)

### Como é confirmado o diagnóstico?

O diagnóstico começa com a triagem neonatal pelo Teste do Pezinho e requer a análise de pterinas no sangue e na urina. A confirmação pode ser alcançada por exames genéticos moleculares, existindo testes registrados no NCBI GTR.
- Fontes: [1] Orphanet (https://www.orpha.net/pt/disease/detail/238583); [3] Human Phenotype Ontology (HPO) (https://hpo.jax.org); [7] Early diagnosis of hyperphenylalaninemia due to tetrahydrobiopterin deficiency (malignant hyperphenylalaninemi (1980) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7365585/); [12] NCBI GTR — 8 teste(s) genético(s) registrado(s) para esta doença (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/all/tests/?term=Hyperphenylalaninemia%20due%20to%20tetrahydrobiopterin%20deficiency)

## Importante

O Raras **não diagnostica e não prescreve**. Esta página é educativa e informativa.
Pacientes devem consultar profissionais de saúde qualificados para decisões clínicas.

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**Citação sugerida**: Raras.org — Hiperfenilalaninemia por deficiência de tetrahidrobiopterina. Disponível em: https://raras.org/doenca/hiperfenilalaninemia-por-deficiencia-de-tetrahidrobiopterina
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