# Holoprosencefalia, variante inter-hemisférica média

> Página oficial: https://raras.org/doenca/holoprosencefalia-variante-inter-hemisferica-media
> Fonte: Raras.org — Banco de Dados de Doenças Raras em Português (CC BY 4.0 — atribuição obrigatória: Raras.org, https://raras.org)
> Última revisão do verbete: 2026-09-22

## Identificadores

- **ORPHA**: 93926 — https://www.orpha.net/en/disease/detail/93926
- **CID-10**: Q04.2
- **OMIM**: none — https://omim.org/entry/none

## Em linguagem simples

A holoprosencefalia, variante inter-hemisférica média (também chamada de MIH), é uma condição rara em que partes do cérebro não se separaram completamente durante a gestação. Ela pode levar a dificuldades no desenvolvimento dos movimentos, rigidez muscular, alterações visuais, hormonais e problemas no crescimento da criança. Os primeiros sinais costumam ser notados ainda nos primeiros meses de vida por meio de dificuldades para sugar, tônus muscular fraco e alterações no formato da cabeça. Não existe um medicamento que cure essa alteração cerebral, mas o SUS disponibiliza exames genéticos diagnósticos e atendimento em reabilitação voltado para doenças raras.

## Descrição clínica

Obsoleto. A variante inter-hemisférica da linha média da holoprosencefalia (MIH), também conhecida como sintelencefalia, é um tipo de holoprosencefalia (HPE) que se caracteriza pela falta de separação dos lobos frontal posterior e parietal (partes do cérebro); pela formação normal do joelho e do esplênio do corpo caloso (as extremidades dessa estrutura), mas com a ausência da porção principal do corpo caloso; pela separação normal do hipotálamo e do núcleo lentiforme (outras estruturas do cérebro); e pela presença frequente de matéria cinzenta em locais incomuns.

## Epidemiologia e herança

- **Prevalência**: Unknown
- **Padrão de herança**: Multigenic/multifactorial, Not applicable

## Sinais e sintomas (72 fenótipos HPO)

- **Fisiologia anormal do hipotálamo** — HPO: HP:0012285 (Frequente (79-30%))
- **Apraxia oromotora** — HPO: HP:0007301 (Frequente (79-30%))
- **Pan-hipopituitarismo** — HPO: HP:0000871 (Ocasional (29-5%))
- **Anormalidade do sistema endócrino** — HPO: HP:0000818 (Ocasional (29-5%))
- **Espasticidade** — HPO: HP:0001257 (Frequente (79-30%))
- **Hipotelorismo** — HPO: HP:0000601 (Muito frequente (99-80%))
- **Deficiência auditiva neurossensorial** — HPO: HP:0000407 (Frequente (79-30%))
- **Deficiência visual cerebral** — HPO: HP:0100704 (Frequente (79-30%))
- **Anormalidade da função motora central** — HPO: HP:0011442 (Frequente (79-30%))
- **Distúrbio do ciclo sono-vigília** — HPO: HP:0006979 (Frequente (79-30%))
- **Letargia** — HPO: HP:0001254 (Frequente (79-30%))
- **Resposta diminuída ao teste de estímulo do hormônio do crescimento** — HPO: HP:0000824 (Ocasional (29-5%))
- **Microcefalia** — HPO: HP:0000252 (Frequente (79-30%))
- **Constipação** — HPO: HP:0002019 (Frequente (79-30%))
- **Atraso de crescimento** — HPO: HP:0001510 (Muito frequente (99-80%))
- **Déficit de crescimento** — HPO: HP:0001508 (Muito frequente (99-80%))
- **Anormalidade dos membros** — HPO: HP:0040064 (Ocasional (29-5%))
- **Anormalidade do sistema esquelético** — HPO: HP:0000924 (Ocasional (29-5%))
- **Luxação do quadril** — HPO: HP:0002827 (Ocasional (29-5%))
- **Doença pulmonar crônica** — HPO: HP:0006528 (Frequente (79-30%))
- **Fala pobre** — HPO: HP:0002465 (Ocasional (29-5%))
- **Hipotireoidismo central** — HPO: HP:0011787 (Ocasional (29-5%))
- **Sucção pobre** — HPO: HP:0002033 (Muito frequente (99-80%))
- **Diabetes insipidus** — HPO: HP:0000873 (Ocasional (29-5%))
- **Hidrocefalia** — HPO: HP:0000238 (Ocasional (29-5%))
- **Irritabilidade** — HPO: HP:0000737 (Frequente (79-30%))
- **Transtorno do déficit de atenção com hiperatividade** — HPO: HP:0007018 (Frequente (79-30%))
- **Anormalidade do sistema geniturinário** — HPO: HP:0000119 (Ocasional (29-5%))
- **Úvula bífida** — HPO: HP:0000193 (Frequente (79-30%))
- **Hipotonia axial** — HPO: HP:0008936 (Ocasional (29-5%))
- **Ciclopia** — HPO: HP:0009914 (Ocasional (29-5%))
- **Ansiedade** — HPO: HP:0000739 (Frequente (79-30%))
- **Macrocefalia** — HPO: HP:0000256 (Ocasional (29-5%))
- **Palato ogival** — HPO: HP:0000218 (Frequente (79-30%))
- **Variabilidade anormal da frequência cardíaca** — HPO: HP:0031860 (Ocasional (29-5%))
- **Pneumonia por aspiração** — HPO: HP:0011951 (Frequente (79-30%))
- **Apneia central** — HPO: HP:0002871 (Frequente (79-30%))
- **Anormalidade do olho** — HPO: HP:0000478 (Muito frequente (99-80%))
- **Anormalidade morfológica do trato gastrointestinal** — HPO: HP:0012718 (Ocasional (29-5%))
- **Deficiência intelectual** — HPO: HP:0001249 (Frequente (79-30%))
- _...e mais 32 sintomas. Ver https://raras.org/doenca/holoprosencefalia-variante-inter-hemisferica-media._

## Genes associados (15)

- **SIX3** — Homeobox protein SIX3 [Disease-causing germline mutation(s) in]
  - Função: Transcriptional regulator which can act as both a transcriptional repressor and activator by binding a ATTA homeodomain core recognition sequence on these target genes. During forebrain development re
- **STIL** — SCL-interrupting locus protein [Disease-causing germline mutation(s) in]
  - Função: Immediate-early gene. Plays an important role in embryonic development as well as in cellular growth and proliferation; its long-term silencing affects cell survival and cell cycle distribution as wel
- **PTCH1** — Protein patched homolog 1 [Disease-causing germline mutation(s) in]
  - Função: Acts as a receptor for sonic hedgehog (SHH), indian hedgehog (IHH) and desert hedgehog (DHH). Associates with the smoothened protein (SMO) to transduce the hedgehog's proteins signal. Seems to have a
- **GLI2** — Zinc finger protein GLI2 [Disease-causing germline mutation(s) in]
  - Função: Functions as a transcription regulator in the hedgehog (Hh) pathway (PubMed:18455992, PubMed:26565916). Functions as a transcriptional activator (PubMed:19878745, PubMed:24311597, PubMed:9557682). May
- **SHH** — Sonic hedgehog protein [Disease-causing germline mutation(s) in]
  - Função: The C-terminal part of the sonic hedgehog protein precursor displays an autoproteolysis and a cholesterol transferase activity (By similarity). Both activities result in the cleavage of the full-lengt
- **CRIPTO** — Protein Cripto [Disease-causing germline mutation(s) in]
  - Função: GPI-anchored cell membrane protein involved in Nodal signaling. Cell-associated CRIPTO acts as a Nodal coreceptor in cis. Shedding of CRIPTO by TMEM8A modulates Nodal signaling by allowing soluble CRI
- **ZIC2** — Zinc finger protein ZIC 2 [Disease-causing germline mutation(s) in]
  - Função: Acts as a transcriptional activator or repressor. Plays important roles in the early stage of organogenesis of the CNS. Activates the transcription of the serotonin transporter SERT in uncrossed ipsil
- **NODAL** — Nodal homolog [Disease-causing germline mutation(s) in]
  - Função: Essential for mesoderm formation and axial patterning during embryonic development
- **GAS1** — Growth arrest-specific protein 1 [Disease-causing germline mutation(s) in]
  - Função: Specific growth arrest protein involved in growth suppression. Blocks entry to S phase. Prevents cycling of normal and transformed cells. Binds 20(S)-hydroxycholesterol (20(S)-OHC) (By similarity)
- **FGF8** — Fibroblast growth factor 8 [Disease-causing germline mutation(s) in]
  - Função: Plays an important role in the regulation of embryonic development, cell proliferation, cell differentiation and cell migration. Required for normal brain, eye, ear and limb development during embryog
- **FOXH1** — Forkhead box protein H1 [Disease-causing germline mutation(s) in]
  - Função: Transcriptional activator. Recognizes and binds to the DNA sequence 5'-TGT[GT][GT]ATT-3'. Required for induction of the goosecoid (GSC) promoter by TGF-beta or activin signaling. Forms a transcription
- **CDON** — Cell adhesion molecule-related/down-regulated by oncogenes [Disease-causing germline mutation(s) in]
  - Função: Component of a cell-surface receptor complex that mediates cell-cell interactions between muscle precursor cells. Promotes differentiation of myogenic cells (By similarity)
- **DLL1** — Delta-like protein 1 [Disease-causing germline mutation(s) in]
  - Função: Transmembrane ligand protein of NOTCH1, NOTCH2 and NOTCH3 receptors that binds the extracellular domain (ECD) of Notch receptor in a cis and trans fashion manner (PubMed:11006133). Following transinte
- **TGIF1** — Homeobox protein TGIF1 [Disease-causing germline mutation(s) in]
  - Função: Binds to a retinoid X receptor (RXR) responsive element from the cellular retinol-binding protein II promoter (CRBPII-RXRE). Inhibits the 9-cis-retinoic acid-dependent RXR alpha transcription activati
- **DISP1** — Protein dispatched homolog 1 [Disease-causing germline mutation(s) in]
  - Função: Functions in hedgehog (Hh) signaling. Regulates the release and extracellular accumulation of cholesterol-modified hedgehog proteins and is hence required for effective production of the Hh signal (By

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## Perguntas frequentes

### A holoprosencefalia variante inter-hemisférica média tem cura?

Não há cura conhecida para a alteração estrutural do cérebro característica desta condição. O cuidado clínico é direcionado ao suporte dos sintomas, à reabilitação e ao controle de distúrbios hormonais e motores.
- Fontes: [1] Orphanet (https://www.orpha.net/pt/disease/detail/93926); [2] Human Phenotype Ontology (HPO) (https://hpo.jax.org); [17] Ministério da Saúde — lista oficial de PCDTs de doenças raras (consultada em 2026-09-20) — esta doença NÃO consta nela (https://www.gov.br/saude/pt-br/composicao/saes/doencas-raras/pcdt)

### A condição é considerada hereditária?

A doença tem classificação de herança multissistêmica e multifatorial, podendo também ser classificada como não aplicável em casos isolados. Vários genes reguladores, como ZIC2 e SIX3, estão associados ao quadro.
- Fontes: [1] Orphanet (https://www.orpha.net/pt/disease/detail/93926); [3] GenCC (https://search.thegencc.org); [4] ZIC2 in Holoprosencephaly. (2018) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29442327/)

### Quais são os primeiros sinais percebidos na criança?

Os sintomas costumam iniciar no período neonatal ou na infância. Podem surgir dificuldades para mamar por sucção pobre, irritabilidade, tamanho reduzido da cabeça e diminuição do tônus muscular no tronco.
- Fontes: [1] Orphanet (https://www.orpha.net/pt/disease/detail/93926); [2] Human Phenotype Ontology (HPO) (https://hpo.jax.org)

### Existe tratamento pelo SUS para a holoprosencefalia variante inter-hemisférica média?

Esta doença não consta na lista oficial de PCDTs de doenças raras do Ministério da Saúde e não possui protocolo de tratamento farmacológico específico.
- Fontes: [17] Ministério da Saúde — lista oficial de PCDTs de doenças raras (consultada em 2026-09-20) — esta doença NÃO consta nela (https://www.gov.br/saude/pt-br/composicao/saes/doencas-raras/pcdt)

### Como é feito o diagnóstico da doença?

O diagnóstico depende de exames de neuroimagem, como ressonância magnética, para identificar o padrão de fusão dos lobos cerebrais. A investigação pode ser complementada por exames genéticos como cariótipo, teste por FISH e sequenciamento do exoma no SUS.
- Fontes: [7] Case 236: Middle Interhemispheric Variant of Holoprosencephaly. (2016) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27870630/); [9] The middle interhemispheric variant of holoprosencephaly: magnetic resonance and diffusion tensor imaging find (2016) (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27089898/); [17] Ministério da Saúde — lista oficial de PCDTs de doenças raras (consultada em 2026-09-20) — esta doença NÃO consta nela (https://www.gov.br/saude/pt-br/composicao/saes/doencas-raras/pcdt)

## Importante

O Raras **não diagnostica e não prescreve**. Esta página é educativa e informativa.
Pacientes devem consultar profissionais de saúde qualificados para decisões clínicas.

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**Citação sugerida**: Raras.org — Holoprosencefalia, variante inter-hemisférica média. Disponível em: https://raras.org/doenca/holoprosencefalia-variante-inter-hemisferica-media
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