# Lisencefalia ligada ao X com anomalias genitais

> Página oficial: https://raras.org/doenca/lisencefalia-ligada-ao-x-com-anomalias-genitais
> Fonte: Raras.org — Banco de Dados de Doenças Raras em Português (CC BY 4.0 — atribuição obrigatória: Raras.org, https://raras.org)
> Última revisão do verbete: 2026-09-22

## Identificadores

- **ORPHA**: 452 — https://www.orpha.net/en/disease/detail/452
- **CID-10**: Q04.3
- **OMIM**: OMIM:300215 — https://omim.org/entry/300215

## Em linguagem simples

A Lisencefalia ligada ao X com anomalias genitais (XLAG) é uma condição genética rara e grave que afeta o desenvolvimento do cérebro e dos órgãos genitais desde o nascimento. Geralmente, a família e a equipe de saúde percebem convulsões nos primeiros dias de vida, fraqueza muscular e alterações no formato dos órgãos genitais do bebê. A síndrome não tem cura nem remédios curativos aprovados, e o cuidado médico é focado no controle das crises e no suporte aos sintomas. Esta doença não possui Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) próprio no Ministério da Saúde, mas o SUS disponibiliza procedimentos de avaliação diagnóstica e reabilitação.

## Descrição clínica

A lisencefalia ligada ao X com genitália anormal (XLAG) é um distúrbio neurológico grave que só se manifesta em homens genotípicos e inclui lisencefalia com gradiente posterior para anterior e aumento apenas moderado na espessura do córtex, ausência de corpo caloso, epilepsia grave de início neonatal, disfunção hipotalâmica incluindo regulação defeituosa da temperatura e genitália ambígua com micropênis e criptorquidia. XLAG difere consideravelmente da lisencefalia clássica, pois a espessura cortical resultante é de apenas 6-7 mm no XLAG, em vez de 15-20 mm observada na lisencefalia clássica devido a mutações dos genes PAFAH1B1 ou DCX. Em 2002, mutações no gene homeobox relacionado a aristaless ligado ao X (ARX; Xp21.3) foram identificadas em indivíduos com XLAG e em alguns de seus parentes do sexo feminino. Mouse Arx e ARX humano são altamente expressos no telencéfalo dorsal e ventral, incluindo a zona ventricular neocortical e a zona germinativa da eminência ganglionar, com sinais menos intensos na zona subventricular, placa cortical, hipocampo, gânglios da base e tálamo ventral. Camundongos deficientes em Arx apresentaram migração tangencial deficiente e diferenciação anormal de interneurônios GABAérgicos na eminência ganglionar e no neocórtex, bem como diferenciação testicular anormal. Estas características incluem algumas das características clínicas do XLAG em humanos. As mutações ARX em pacientes com XLAG foram predominantemente mutações de terminação prematura (grandes deleções, frameshift, mutações sem sentido, mutações no local de splice), enquanto as mutações missense foram menos comuns e localizadas essencialmente no domínio homeobox. Pacientes portadores de mutações missense não conservadoras dentro do homeobox apresentaram XLAG menos grave, enquanto a substituição conservadora no homeodomínio causou síndrome de Proud (ACC com genitália anormal). Uma mutação missense não conservadora perto do domínio aristaless C-terminal causou XLAG incomumente grave com microcefalia e hipoplasia cerebelar leve. O A

## Epidemiologia e herança

- **Prevalência**: Unknown
- **Casos conhecidos**: 30
- **Padrão de herança**: X-linked recessive

## Sinais e sintomas (43 fenótipos HPO)

- **Micrognatia** — HPO: HP:0000347 (Ocasional (29-5%))
- **Morte na infância** — HPO: HP:0001522
- **Defeito do septo ventricular** — HPO: HP:0001629 (Ocasional (29-5%))
- **Microcefalia** — HPO: HP:0000252 (Muito frequente (99-80%))
- **Ventriculomegalia** — HPO: HP:0002119 (Frequente (79-30%))
- **Hipotonia** — HPO: HP:0001252 (Frequente (79-30%))
- **Convulsão** — HPO: HP:0001250 (Muito frequente (99-80%))
- **Atraso global do desenvolvimento** — HPO: HP:0001263 (Muito frequente (99-80%))
- **Testa proeminente** — HPO: HP:0011220 (Ocasional (29-5%))
- **Hipoplasia do pênis** — HPO: HP:0008736 (Muito frequente (99-80%))
- **Megacólon agangliônico** — HPO: HP:0002251 (Ocasional (29-5%))
- **Agenesia do corpo caloso** — HPO: HP:0001274 (Muito frequente (99-80%))
- **Genitália ambígua** — HPO: HP:0000062 (Muito frequente (99-80%))
- **Espasticidade** — HPO: HP:0001257 (Ocasional (29-5%))
- **Paquigiria** — HPO: HP:0001302 (Muito frequente (99-80%))
- **Criptorquidia** — HPO: HP:0000028 (Muito frequente (99-80%))
- **Persistência do canal arterial** — HPO: HP:0001643 (Ocasional (29-5%))
- **Deficiência intelectual** — HPO: HP:0001249 (Muito frequente (99-80%))
- **Insuficiência pancreática exócrina** — HPO: HP:0001738 (Ocasional (29-5%))
- **Má absorção** — HPO: HP:0002024 (Frequente (79-30%))
- **Hipo-hidrose** — HPO: HP:0000966 (Frequente (79-30%))
- **Filtro longo** — HPO: HP:0000343
- **Fontanela anterior ampla** — HPO: HP:0000260
- **Hipotonia generalizada** — HPO: HP:0001290
- **Lábio superior longo** — HPO: HP:0011341
- **Dificuldade específica de aprendizagem** — HPO: HP:0001328
- **Tamanho testicular diminuído** — HPO: HP:0008734
- **Hiperreflexia** — HPO: HP:0001347
- **Diarreia** — HPO: HP:0002014
- **Micropênis** — HPO: HP:0000054
- **Ponte nasal ampla** — HPO: HP:0000431
- **Gliose** — HPO: HP:0002171
- **Atraso global profundo do desenvolvimento** — HPO: HP:0012736
- **Atraso global grave do desenvolvimento** — HPO: HP:0011344
- **Dorso nasal proeminente** — HPO: HP:0000426
- **Orelhas de implantação baixa** — HPO: HP:0000369
- **Dificuldades alimentares na infância** — HPO: HP:0008872
- **Vermelhão do lábio superior fino** — HPO: HP:0000219 (Frequência: 20/20)
- **Palato ogival** — HPO: HP:0000218
- **Anomalia de Duane** — HPO: HP:0009921
- _...e mais 3 sintomas. Ver https://raras.org/doenca/lisencefalia-ligada-ao-x-com-anomalias-genitais._

## Genes associados (1)

- **ARX** — Homeobox protein ARX [Disease-causing germline mutation(s) (loss of function) in]
  - Função: Transcription factor (PubMed:22194193, PubMed:31691806). Binds to specific sequence motif 5'-TAATTA-3' in regulatory elements of target genes, such as histone demethylase KDM5C (PubMed:22194193, PubMe

## Centros de referência no Brasil (24)

- Hospital Universitário Prof. Edgard Santos (HUPES) (Salvador/BA)
- Hospital Infantil Albert Sabin (Fortaleza/CE)
- Hospital de Apoio de Brasília (HAB) (Brasília/DF)
- Hospital Estadual Infantil e Maternidade Alzir Bernardino Alves (HIABA) (Vila Velha/ES)
- Hospital das Clínicas da UFG (Goiânia/GO)
- Hospital Universitário da UFJF (Juiz de Fora/MG)
- Hospital das Clínicas da UFMG (Belo Horizonte/MG)
- Hospital Universitário Julio Müller (HUJM) (Cuiabá/MT)
- Hospital Universitário João de Barros Barreto (Belém/PA)
- Hospital Universitário Lauro Wanderley (HULW) (João Pessoa/PB)
- Instituto de Medicina Integral Prof. Fernando Figueira (IMIP) (Recife/PE)
- Hospital Pequeno Príncipe (Curitiba/PR)
- Hospital Universitário Regional de Maringá (HUM) (Maringá/PR)
- Hospital de Clínicas da UFPR (Curitiba/PR)
- Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE-UERJ) (Rio de Janeiro/RJ)
- Instituto Nacional de Saúde da Mulher, da Criança e do Adolescente Fernandes Figueira (IFF/Fiocruz) (Rio de Janeiro/RJ)
- Hospital São Lucas da PUCRS (Porto Alegre/RS)
- Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA) (Porto Alegre/RS)
- Hospital Universitário da UFSC (HU-UFSC) (Florianópolis/SC)
- Hospital das Clínicas da FMUSP (São Paulo/SP)

## Doenças relacionadas (por similaridade fenotípica)

- [Monossomia parcial do braço longo do cromossomo 14](https://raras.org/doenca/monossomia-parcial-do-braco-longo-do-cromossomo-14) — ORPHA:262110 — 24 sintomas em comum
- [Síndrome Micro](https://raras.org/doenca/sindrome-micro) — ORPHA:2510 — 24 sintomas em comum
- [Síndrome 3C](https://raras.org/doenca/sindrome-3c) — ORPHA:7 — 22 sintomas em comum
- [Síndrome de blefarofimose-perturbação do desenvolvimento intelectual](https://raras.org/doenca/sindrome-de-blefarofimose-perturbacao-do-desenvolvimento-intelectual) — ORPHA:293642 — 22 sintomas em comum
- [Microcefalia isolada congênita](https://raras.org/doenca/microcefalia-isolada-congenita) — ORPHA:2512 — 21 sintomas em comum
- [Síndrome de hipotonia-transtorno da linguagem-transtorno do desenvolvimento intelectual grave](https://raras.org/doenca/sindrome-de-hipotonia-transtorno-da-linguagem-transtorno-do-desenvolvimento-intelectual-grave) — ORPHA:371364 — 21 sintomas em comum
- [Fenótipo envelhecido - anomalias craniofaciais - hipotonia - atraso de desenvolvimento - criptorquidia - arritmia cardíaca](https://raras.org/doenca/fenotipo-envelhecido-anomalias-craniofaciais-hipotonia-atraso-de-desenvolvimento-criptorquidia-arritmia-cardiaca) — ORPHA:276432 — 21 sintomas em comum
- [Monossomia parcial do braço curto do cromossomo 2](https://raras.org/doenca/monossomia-parcial-do-braco-curto-do-cromossomo-2) — ORPHA:261866 — 21 sintomas em comum
- [Monossomia parcial do braço curto do cromossomo 1](https://raras.org/doenca/monossomia-parcial-do-braco-curto-do-cromossomo-1) — ORPHA:261857 — 21 sintomas em comum
- [Monossomia parcial do cromossomo 3](https://raras.org/doenca/monossomia-parcial-do-cromossomo-3) — ORPHA:261776 — 21 sintomas em comum

## Perguntas frequentes

### O que causa a lisencefalia ligada ao X com anomalias genitais?

A doença é causada por alterações no gene ARX, localizado no cromossomo X. Esse gene é essencial para a formação e migração dos neurônios cerebrais e para o desenvolvimento dos órgãos genitais masculinos.
- Fontes: [1] Orphanet (https://www.orpha.net/pt/disease/detail/452); [5] GenCC (https://search.thegencc.org)

### A condição é hereditária?

Sim, ela segue um padrão de herança recessiva ligada ao cromossomo X. Por essa razão, o quadro clínico completo costuma se manifestar em indivíduos do sexo genético masculino.
- Fontes: [1] Orphanet (https://www.orpha.net/pt/disease/detail/452); [2] OMIM 300215 (https://www.omim.org/entry/300215)

### Quais são os primeiros sinais percebidos pela família?

Os primeiros sinais aparecem no período neonatal e incluem crises convulsivas graves e fraqueza no tônus muscular. Ao mesmo tempo, nota-se genitália ambígua, ausência de descida dos testículos ou micropênis.
- Fontes: [1] Orphanet (https://www.orpha.net/pt/disease/detail/452); [4] Human Phenotype Ontology (HPO) (https://hpo.jax.org)

### A doença tem tratamento específico dispensado pelo SUS?

Esta condição não consta na lista oficial de PCDTs de doenças raras do Ministério da Saúde e não possui medicamentos específicos dispensados. O cuidado ofertado na rede pública envolve exames de investigação diagnóstica e sessões de atendimento em reabilitação.
- Fontes: [7] Ministério da Saúde — lista oficial de PCDTs de doenças raras (consultada em 2026-09-20) — esta doença NÃO consta nela (https://www.gov.br/saude/pt-br/composicao/saes/doencas-raras/pcdt)

### Como é feito o diagnóstico da síndrome?

O diagnóstico se dá pela identificação das malformações no cérebro por imagem e confirmação genética. No SUS, procedimentos como sequenciamento do exoma e cariótipo estão cadastrados para a investigação de doenças raras.
- Fontes: [1] Orphanet (https://www.orpha.net/pt/disease/detail/452); [7] Ministério da Saúde — lista oficial de PCDTs de doenças raras (consultada em 2026-09-20) — esta doença NÃO consta nela (https://www.gov.br/saude/pt-br/composicao/saes/doencas-raras/pcdt)

## Importante

O Raras **não diagnostica e não prescreve**. Esta página é educativa e informativa.
Pacientes devem consultar profissionais de saúde qualificados para decisões clínicas.

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