Lisencefalia ligada ao X com anomalias genitais

A lisencefalia ligada ao X com genitália anormal (XLAG) é um distúrbio neurológico grave que só se manifesta em homens genotípicos e inclui lisencefalia com gradiente posterior para anterior e aumento apenas moderado na espessura do córtex, ausência de corpo caloso, epilepsia grave de início neonatal, disfunção hipotalâmica incluindo regulação defeituosa da temperatura e genitália ambígua com micropênis e criptorquidia. XLAG difere consideravelmente da lisencefalia clássica, pois a espessura cortical resultante é de apenas 6-7 mm no XLAG, em vez de 15-20 mm observada na lisencefalia clássica devido a mutações dos genes PAFAH1B1 ou DCX. Em 2002, mutações no gene homeobox relacionado a aristaless ligado ao X (ARX; Xp21.3) foram identificadas em indivíduos com XLAG e em alguns de seus parentes do sexo feminino. Mouse Arx e ARX humano são altamente expressos no telencéfalo dorsal e ventral, incluindo a zona ventricular neocortical e a zona germinativa da eminência ganglionar, com sinais menos intensos na zona subventricular, placa cortical, hipocampo, gânglios da base e tálamo ventral. Camundongos deficientes em Arx apresentaram migração tangencial deficiente e diferenciação anormal de interneurônios GABAérgicos na eminência ganglionar e no neocórtex, bem como diferenciação testicular anormal. Estas características incluem algumas das características clínicas do XLAG em humanos. As mutações ARX em pacientes com XLAG foram predominantemente mutações de terminação prematura (grandes deleções, frameshift, mutações sem sentido, mutações no local de splice), enquanto as mutações missense foram menos comuns e localizadas essencialmente no domínio homeobox. Pacientes portadores de mutações missense não conservadoras dentro do homeobox apresentaram XLAG menos grave, enquanto a substituição conservadora no homeodomínio causou síndrome de Proud (ACC com genitália anormal). Uma mutação missense não conservadora perto do domínio aristaless C-terminal causou XLAG incomumente grave com microcefalia e hipoplasia cerebelar leve. O A