Exoftalmia é a protrusão do olho anteriormente para fora da órbita. A exoftalmia pode ser bilateral ou unilateral. O deslocamento total ou parcial da órbita também é possível devido a trauma ou inchaço do tecido circundante resultante de trauma.
Introdução
O que você precisa saber de cara
Visão geral
A Displasia mandibuloacral com lipodistrofia tipo B é uma doença genética rara que afeta o desenvolvimento dos ossos, a distribuição da gordura corporal e o envelhecimento precoce. Ela faz parte de um grupo de condições chamadas laminopatias, que envolvem alterações em proteínas da membrana do núcleo das células. O nome da doença descreve suas principais características: 'displasia mandibuloacral' indica anormalidades nos ossos da mandíbula (queixo) e das extremidades (mãos e pés), e 'lipodistrofia' se refere à perda anormal de gordura subcutânea.[1][4]
A condição tem início precoce, podendo se manifestar já no período neonatal ou durante a infância. A prevalência exata na população não é conhecida.[1][4]
Sinais e sintomas
Os sinais e sintomas da displasia mandibuloacral com lipodistrofia tipo B são variados e afetam múltiplos sistemas do corpo. As principais manifestações incluem alterações ósseas, como a acroosteólise (reabsorção progressiva dos ossos das pontas dos dedos das mãos e dos pés), aplasia ou hipoplasia das clavículas (ausência ou desenvolvimento incompleto das clavículas), micrognatia (queixo pequeno), fontanelas grandes (moleiras que demoram a fechar) e ossos wormianos (ossos extras nas suturas do crânio).[1][4]
A lipodistrofia é generalizada, ou seja, há perda de gordura por todo o corpo. Outros achados frequentes são: aparência facial progeroide (aspecto de envelhecimento precoce), proptose (olhos saltados), dorso nasal convexo (nariz com formato de 'bico'), distrofia ungueal (alterações nas unhas), calcinose (depósitos de cálcio na pele), hipoplasia dos dentes (dentes pequenos ou malformados) e anormalidades da dentição.[1][4]
Do ponto de vista metabólico, podem ocorrer intolerância à glicose, hiperinsulinemia (excesso de insulina no sangue) e hiperlipidemia (níveis elevados de gorduras no sangue). O crescimento é comprometido, resultando em atraso de crescimento.[1][4]
Causas genéticas
A displasia mandibuloacral com lipodistrofia tipo B é causada por mutações no gene ZMPSTE24. Este gene fornece instruções para a produção de uma enzima chamada CAAX prenyl protease 1 homolog, que é essencial para o processamento de uma proteína chamada prelamina A. Sem a ação correta dessa enzima, a prelamina A não é convertida em lamina A madura, acumulando-se dentro do núcleo das células e causando danos.[1][2][5]
A herança é autossômica recessiva, o que significa que a pessoa precisa herdar uma cópia do gene alterado de cada um dos pais para desenvolver a doença. Pais que são portadores de uma única cópia do gene alterado geralmente não apresentam sintomas.[1][2][5]
Diagnóstico
O diagnóstico é baseado na avaliação clínica dos sinais e sintomas característicos, como as alterações ósseas e a lipodistrofia, e é confirmado por testes genéticos. O sequenciamento completo do exoma (WES) é um dos métodos utilizados para identificar mutações no gene ZMPSTE24. Outros exames laboratoriais podem auxiliar no diagnóstico, como a dosagem de alfa-fetoproteína.[1][2][5][6]
Exames citogenéticos, como o cariótipo com bandas G, Q ou R e a pesquisa de microdeleções/microduplicações por FISH, podem ser solicitados para descartar outras condições. Atualmente, há 31 testes genéticos disponíveis para a doença e 49 variantes descritas no ClinVar, um banco de dados público de variantes genéticas.[1][2][5][6]
Tratamento e manejo
Não existe cura para a displasia mandibuloacral com lipodistrofia tipo B. O tratamento é multidisciplinar e focado no manejo dos sintomas e na melhora da qualidade de vida. O acompanhamento deve incluir atendimento em reabilitação para doenças raras, além de especialistas como endocrinologistas (para controle metabólico), cardiologistas, dentistas e fisioterapeutas.[1][2][6]
O controle da intolerância à glicose e da hiperlipidemia é fundamental e pode envolver orientação nutricional e medicamentos. O acompanhamento ortopédico é necessário para monitorar e tratar as complicações ósseas, como a acroosteólise e as fraturas. O suporte psicológico e social também é importante para o paciente e sua família.[1][2][6]
Tratamentos citados na literatura
A literatura científica, por meio de mineração de dados, identificou associações entre a doença e algumas substâncias, mas é importante destacar que estas NÃO representam recomendações de tratamento. As informações são baseadas em estudos experimentais e relatos de caso, e qualquer intervenção deve ser discutida com a equipe médica.[6]
As substâncias citadas na literatura são: Dimethyl Sulfoxide (1 publicação) e Sirolimus (1 publicação). Novamente, estas são associações mineradas da literatura e não constituem uma recomendação de uso.[6]
Prognóstico e qualidade de vida
O prognóstico para pessoas com displasia mandibuloacral com lipodistrofia tipo B é reservado. A doença pode levar à morte no início da idade adulta, geralmente devido a complicações cardiovasculares ou metabólicas. No entanto, o acompanhamento médico regular e o manejo adequado dos sintomas podem melhorar a qualidade de vida e prolongar a sobrevida.[1][4]
Conteúdo informativo gerado e mantido automaticamente a partir de fontes oficiais (Orphanet, HPO, OMIM, SUS). Não substitui avaliação médica.
Exoftalmia é a protrusão do olho anteriormente para fora da órbita. A exoftalmia pode ser bilateral ou unilateral. O deslocamento total ou parcial da órbita também é possível devido a trauma ou inchaço do tecido circundante resultante de trauma.
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Entender a doença
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Sinais e sintomas
O que aparece no corpo e com que frequência cada sintoma acontece
Visão geral
A Displasia mandibuloacral com lipodistrofia tipo B é uma doença genética rara que afeta o desenvolvimento dos ossos, a distribuição da gordura corporal e o envelhecimento precoce. Ela faz parte de um grupo de condições chamadas laminopatias, que envolvem alterações em proteínas da membrana do núcleo das células. O nome da doença descreve suas principais características: 'displasia mandibuloacral' indica anormalidades nos ossos da mandíbula (queixo) e das extremidades (mãos e pés), e 'lipodistrofia' se refere à perda anormal de gordura subcutânea.[1][4]
A condição tem início precoce, podendo se manifestar já no período neonatal ou durante a infância. A prevalência exata na população não é conhecida.[1][4]
Sinais e sintomas
Os sinais e sintomas da displasia mandibuloacral com lipodistrofia tipo B são variados e afetam múltiplos sistemas do corpo. As principais manifestações incluem alterações ósseas, como a acroosteólise (reabsorção progressiva dos ossos das pontas dos dedos das mãos e dos pés), aplasia ou hipoplasia das clavículas (ausência ou desenvolvimento incompleto das clavículas), micrognatia (queixo pequeno), fontanelas grandes (moleiras que demoram a fechar) e ossos wormianos (ossos extras nas suturas do crânio).[1][4]
A lipodistrofia é generalizada, ou seja, há perda de gordura por todo o corpo. Outros achados frequentes são: aparência facial progeroide (aspecto de envelhecimento precoce), proptose (olhos saltados), dorso nasal convexo (nariz com formato de 'bico'), distrofia ungueal (alterações nas unhas), calcinose (depósitos de cálcio na pele), hipoplasia dos dentes (dentes pequenos ou malformados) e anormalidades da dentição.[1][4]
Do ponto de vista metabólico, podem ocorrer intolerância à glicose, hiperinsulinemia (excesso de insulina no sangue) e hiperlipidemia (níveis elevados de gorduras no sangue). O crescimento é comprometido, resultando em atraso de crescimento.[1][4]
Causas genéticas
A displasia mandibuloacral com lipodistrofia tipo B é causada por mutações no gene ZMPSTE24. Este gene fornece instruções para a produção de uma enzima chamada CAAX prenyl protease 1 homolog, que é essencial para o processamento de uma proteína chamada prelamina A. Sem a ação correta dessa enzima, a prelamina A não é convertida em lamina A madura, acumulando-se dentro do núcleo das células e causando danos.[1][2][5]
A herança é autossômica recessiva, o que significa que a pessoa precisa herdar uma cópia do gene alterado de cada um dos pais para desenvolver a doença. Pais que são portadores de uma única cópia do gene alterado geralmente não apresentam sintomas.[1][2][5]
Diagnóstico
O diagnóstico é baseado na avaliação clínica dos sinais e sintomas característicos, como as alterações ósseas e a lipodistrofia, e é confirmado por testes genéticos. O sequenciamento completo do exoma (WES) é um dos métodos utilizados para identificar mutações no gene ZMPSTE24. Outros exames laboratoriais podem auxiliar no diagnóstico, como a dosagem de alfa-fetoproteína.[1][2][5][6]
Exames citogenéticos, como o cariótipo com bandas G, Q ou R e a pesquisa de microdeleções/microduplicações por FISH, podem ser solicitados para descartar outras condições. Atualmente, há 31 testes genéticos disponíveis para a doença e 49 variantes descritas no ClinVar, um banco de dados público de variantes genéticas.[1][2][5][6]
Tratamento e manejo
Não existe cura para a displasia mandibuloacral com lipodistrofia tipo B. O tratamento é multidisciplinar e focado no manejo dos sintomas e na melhora da qualidade de vida. O acompanhamento deve incluir atendimento em reabilitação para doenças raras, além de especialistas como endocrinologistas (para controle metabólico), cardiologistas, dentistas e fisioterapeutas.[1][2][6]
O controle da intolerância à glicose e da hiperlipidemia é fundamental e pode envolver orientação nutricional e medicamentos. O acompanhamento ortopédico é necessário para monitorar e tratar as complicações ósseas, como a acroosteólise e as fraturas. O suporte psicológico e social também é importante para o paciente e sua família.[1][2][6]
Tratamentos citados na literatura
A literatura científica, por meio de mineração de dados, identificou associações entre a doença e algumas substâncias, mas é importante destacar que estas NÃO representam recomendações de tratamento. As informações são baseadas em estudos experimentais e relatos de caso, e qualquer intervenção deve ser discutida com a equipe médica.[6]
As substâncias citadas na literatura são: Dimethyl Sulfoxide (1 publicação) e Sirolimus (1 publicação). Novamente, estas são associações mineradas da literatura e não constituem uma recomendação de uso.[6]
Prognóstico e qualidade de vida
O prognóstico para pessoas com displasia mandibuloacral com lipodistrofia tipo B é reservado. A doença pode levar à morte no início da idade adulta, geralmente devido a complicações cardiovasculares ou metabólicas. No entanto, o acompanhamento médico regular e o manejo adequado dos sintomas podem melhorar a qualidade de vida e prolongar a sobrevida.[1][4]
Conteúdo informativo gerado e mantido automaticamente a partir de fontes oficiais (Orphanet, HPO, OMIM, SUS). Não substitui avaliação médica.
Partes do corpo afetadas
+ 17 sintomas em outras categorias
Características mais comuns
Os sintomas variam de pessoa para pessoa. Abaixo estão as 58 características clínicas mais associadas, ordenadas por frequência.
Linha do tempo da pesquisa
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Genética e causas
O que está alterado no DNA e como passa nas famílias
Genes associados
1 gene identificado com associação a esta condição.
Curadoria gene-doença
fontes oficiaisTransmembrane metalloprotease whose catalytic activity is critical for processing lamin A/LMNA on the inner nuclear membrane and clearing clogged translocons on the endoplasmic reticulum (PubMed:33293369, PubMed:33315887). Proteolytically removes the C-terminal three residues of farnesylated proteins (PubMed:33293369, PubMed:33315887). Also plays an antiviral role independently of its protease activity by restricting enveloped RNA and DNA viruses, including influenza A, Zika, Ebola, Sindbis, ves
Endoplasmic reticulum membraneNucleus inner membraneEarly endosome membraneLate endosome membrane
Mandibuloacral dysplasia with type B lipodystrophy
A form of mandibuloacral dysplasia, a rare progeroid disorder with clinical and genetic heterogeneity, characterized by growth retardation, craniofacial dysmorphic features due to distal bone resorption, musculoskeletal and skin abnormalities associated with lipodystrophy. MADB is a disease characterized by mandibular and clavicular hypoplasia, acroosteolysis, delayed closure of the cranial suture, joint contractures, and generalized lipodystrophy with loss of subcutaneous fat from the extremities, face, neck and trunk.
Variantes genéticas (ClinVar)
49 variantes patogênicas registradas no ClinVar.
Classificação de variantes (ClinVar)
Distribuição de 61 variantes classificadas pelo ClinVar.
Diagnóstico
Os sinais que médicos procuram e os exames que confirmam
Tratamento e manejo
Remédios, cuidados de apoio e o que precisa acompanhar
Onde tratar no SUS
Hospitais de referência no Brasil e o protocolo oficial do SUS (PCDT)
🇧🇷 Atendimento SUS — Displasia mandibuloacral com lipodistrofia tipo B
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Pesquisa ativa
Ensaios clínicos abertos e novidades científicas recentes
Pesquisa e ensaios clínicos
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Publicações mais relevantes
Analysis of a non-lethal biallelic frameshift mutation in ZMPSTE24 reveals utilization of alternative translation initiation codons.
Restrictive dermopathy (RD) is a lethal condition caused by biallelic loss-of-function mutations in ZMPSTE24, whereas mutations preserving residual enzymatic activity of the ZMPSTE24 protein lead to the milder mandibuloacral dysplasia with type B lipodystrophy (MADB) phenotype. Remarkably, we identified a homozygous, presumably loss-of-function mutation in ZMPSTE24 [c.28_29insA, p.(Leu10Tyrfs*37)] in two consanguineous Pakistani families segregating MADB. To clarify how lethal consequences are prevented in affected individuals, functional analysis was performed. Expression experiments supported utilization of two alternative translation initiation sites, preventing complete loss of protein function consistent with the relatively mild phenotypic outcome in affected patients. One of these alternative start codons is newly formed at the insertion site. Our findings indicate that the creation of new potential start codons through N-terminal mutations in other disease-associated genes should generally be taken into consideration in the variant interpretation process.
An exceptional biallelic N-terminal frame shift mutation in ZMPSTE24 leads to non-lethal progeria due to possible utilization of a downstream alternative start codon.
Biallelic mutations in ZMPSTE24 are known to be associated with autosomal recessive mandibuloacral dysplasia with type B lipodystrophy (MADB) and lethal restrictive dermopathy (RD), respectively. Disease manifestation is depending on the remaining enzyme activity of the mutated ZMPSTE24 protein. To date, complete loss of function has exclusively been reported in RD cases. In this study, we identified a novel N-terminal homozygous frameshift mutation (c.28_29insA) in a consanguineous family segregating with MADB. An in-depth analysis of the mutated sequence revealed, that the one base pair insertion creates a novel downstream in-frame start codon, which supposedly serves as an alternative translation initiation site (TIS). This possible rescue mechanism would explain the relatively mild clinical outcome in the studied individuals. Our findings demonstrate the necessity for careful interpretation of N-terminal variants potentially effecting translation initiation.
Mandibuloacral dysplasia type B (MADB): a cohort of eight patients from Suriname with a homozygous founder mutation in ZMPSTE24 (FACE1), clinical diagnostic criteria and management guidelines.
Mandibuloacral Dysplasia with type B lipodystrophy (MADB) is a rare premature aging disorder with an autosomal recessive inheritance pattern. MADB is characterized by brittle hair, mottled, atrophic skin, generalized lipodystrophy, insulin resistance, metabolic complications and skeletal features like stunted growth, mandibular and clavicular hypoplasia and acro-osteolysis of the distal phalanges. MADB is caused by reduced activity of the enzyme zinc metalloprotease ZMPSTE24 resulting from compound heterozygous or homozygous mutations in ZMPSTE24. In 2012, and again in 2018, eight related patients from the remote tropical rainforest of inland Suriname were analysed for dysmorphic features. DNA analysis was performed and clinical features were documented. We also analysed all previously reported genetically confirmed MADB patients from literature (n = 12) for their clinical features. Based on the features of all cases (n = 20) we defined major criteria as those present in 85-100% of all MADB patients and minor criteria as those present in 70-84% of patients. All the Surinamese patients are of African descent and share the same homozygous c.1196A > G, p.(Tyr399Cys) missense variant in the ZMPSTE24 gene, confirming MADB. Major criteria were found to be: short stature, clavicular hypoplasia, delayed closure of cranial sutures, high palate, mandibular hypoplasia, dental crowding, acro-osteolysis of the distal phalanges, hypoplastic nails, brittle and/or sparse hair, mottled pigmentation, atrophic and sclerodermic skin, and calcified skin nodules. Minor criteria were (generalized or partial) lipoatrophy of the extremities, joint contractures and shortened phalanges. Based on our detailed clinical observations, and a review of previously described cases, we propose that the clinical diagnosis of MADB is highly likely if a patient exhibits ≥4 major clinical criteria OR ≥ 3 major clinical criteria and ≥ 2 minor clinical criteria. We report on eight related Surinamese patients with MADB due to a homozygous founder mutation in ZMPSTE24. In low-income countries laboratory facilities for molecular genetic testing are scarce or lacking. However, because diagnosing MADB is essential for guiding clinical management and for family counselling, we defined clinical diagnostic criteria and suggest management guidelines.
Mandibuloacral dysplasia with type B lipodystrophy in a patient from Chile.
We report the first case of mandibuloacral dysplasia with type B lipodystrophy (MADB) in Chile, South America. MADB is a very rare illness, characterized by short stature, mandibular hypoplasia, acro-osteolysis in hands, feet and clavicles, lipodystrophy, changes in skin pigments and skin calcinosis at knees and hands. Diagnosis was confirmed by molecular study that showed two compound heterozygous variants in ZMPSTE24 gene, c.1085dup p.(Leu362Phefs*19) and c.794A>G p.(Asn265Ser). This article could help in establishing the correlation between genotype and phenotype of this disorder, comparing with other cases previously described.
Failure of ossification of the occipital bone in mandibuloacral dysplasia type B.
Mandibuloacral dysplasia with type B lipodystrophy is a rare autosomal recessive disease characterized by atrophic skin, lipodystrophy, and skeletal features. It is caused by mutations in ZMPSTE24, a gene encoding a zinc metalloproteinase involved in the post-translational modification of lamin. Nine distinct pathogenic variants have been identified in 11 patients from nine unrelated families with this disorder. We report a 12-year-old boy with mandibuloacral dysplasia with type B lipodystrophy and a novel homozygous c.1196A>G; p.(Tyr399Cys) mutation in ZMPSTE24. The patient had typical dermatological and skeletal features of mandibuloacral dysplasia with type B lipodystrophy, sparse hair, short stature, mild microcephaly, facial dysmorphism, and a striking failure of ossification of the interparietal region of the occipital bone, up to the position where transverse occipital suture can be observed. Newly recognized signs for mandibuloacral dysplasia with type B lipodystrophy were gaze palsy and ptosis. Delayed closure of cranial sutures and Wormian bones have been described in three patients, but an ossification failure strictly limited to the occipital bone, as seen in the present patient, appears to be unique for mandibuloacral dysplasia with type B lipodystrophy. This observation illustrates that ZMPSTE24 could play a specific role in membranous ossification in the interparietal part of the squama (Inca bone) but not in the intracartilaginous ossification of the supraoccipital. This failure of ossification in the squama appears to be a useful feature for the radiological diagnosis of mandibuloacral dysplasia with type B lipodystrophy. © 2016 Wiley Periodicals, Inc.
Publicações recentes
Analysis of a non-lethal biallelic frameshift mutation in ZMPSTE24 reveals utilization of alternative translation initiation codons.
An exceptional biallelic N-terminal frame shift mutation in ZMPSTE24 leads to non-lethal progeria due to possible utilization of a downstream alternative start codon.
Mandibuloacral dysplasia type B (MADB): a cohort of eight patients from Suriname with a homozygous founder mutation in ZMPSTE24 (FACE1), clinical diagnostic criteria and management guidelines.
Mandibuloacral dysplasia with type B lipodystrophy in a patient from Chile.
Failure of ossification of the occipital bone in mandibuloacral dysplasia type B.
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Analysis of a non-lethal biallelic frameshift mutation in ZMPSTE24 reveals utilization of alternative translation initiation codons.
Clinical geneticsAn exceptional biallelic N-terminal frame shift mutation in ZMPSTE24 leads to non-lethal progeria due to possible utilization of a downstream alternative start codon.
GeneMandibuloacral dysplasia type B (MADB): a cohort of eight patients from Suriname with a homozygous founder mutation in ZMPSTE24 (FACE1), clinical diagnostic criteria and management guidelines.
Orphanet journal of rare diseasesMandibuloacral dysplasia with type B lipodystrophy in a patient from Chile.
American journal of medical genetics. Part AFailure of ossification of the occipital bone in mandibuloacral dysplasia type B.
American journal of medical genetics. Part AMandibuloacral dysplasia type B in an infant: a rare progeroid genodermatosis.
JAMA dermatologyAssociações
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Referências e fontes
Bases de dados externas citadas neste artigo
Publicações científicas
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- Analysis of a non-lethal biallelic frameshift mutation in ZMPSTE24 reveals utilization of alternative translation initiation codons.
- An exceptional biallelic N-terminal frame shift mutation in ZMPSTE24 leads to non-lethal progeria due to possible utilization of a downstream alternative start codon.
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- Mandibuloacral dysplasia with type B lipodystrophy in a patient from Chile.
- Failure of ossification of the occipital bone in mandibuloacral dysplasia type B.
Bases de dados e fontes oficiais
Identificadores e referências canônicas usadas para montar este verbete.
- ORPHA:90154(Orphanet)
- OMIM OMIM:608612(OMIM)
- MONDO:0012074(MONDO)
- GARD:9989(GARD (NIH))
- Variantes catalogadas(ClinVar)
- Busca completa no PubMed(PubMed)
- Q53672450(Wikidata)
Dados compilados pelo RarasNet a partir de fontes abertas (Orphanet, OMIM, MONDO, PubMed/EuropePMC, ClinicalTrials.gov, DATASUS, PCDT/MS). Este conteúdo é informativo e não substitui avaliação médica.
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Displasia mandibuloacral com lipodistrofia tipo B
📋 Origem dos dados
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- Doença rara (ontologia)
- fonte: Orphanet
- Identificador unificado
- fonte: MONDO
- Genética mendeliana
- fonte: OMIM
- Codificação WHO/SUS
- fonte: WHO ICD-10 / DATASUS
- CID-11 (futuro)
- fonte: WHO ICD-11
- NIH/GARD
- fonte: GARD (NIH)
- Indexação biomédica
- fonte: MeSH (NLM)
- Dado público estruturado
- fonte: Wikidata