Introdução
O que você precisa saber de cara
Visão geral
A Síndrome de insuficiência hepática aguda da infância associada a febre é uma doença genética raríssima, com prevalência estimada em menos de 1 caso por milhão de pessoas. Ela se manifesta ainda na primeira infância, geralmente nos primeiros meses ou anos de vida, e é caracterizada por episódios de insuficiência hepática aguda (falência súbita do fígado) que costumam ser desencadeados por febre. A condição é hereditária, transmitida de forma autossômica recessiva, o que significa que a criança precisa herdar uma cópia do gene alterado de cada um dos pais para desenvolver a síndrome.[1][3]
Sinais e sintomas
Os principais sinais e sintomas estão relacionados ao comprometimento do fígado e a alterações em outros sistemas do corpo. Entre os mais frequentes estão: insuficiência hepática aguda, icterícia (coloração amarelada da pele e olhos), hepatomegalia (aumento do fígado), esplenomegalia (aumento do baço), fibrose hepática em ponte, esteatose hepática microvesicular (acúmulo de gordura nas células do fígado), concentração elevada de transaminases hepáticas no sangue, hiperbilirrubinemia, hipoalbuminemia e acidose láctica. A criança pode apresentar também anemia (incluindo anemia macrocítica), déficit de crescimento, dificuldades alimentares, vômitos, irritabilidade e hipotonia generalizada (tônus muscular baixo). Em alguns casos, são observadas alterações ósseas e esqueléticas, como bico nas vértebras, corpos vertebrais hipoplásicos, anormalidade do acetábulo (parte do quadril), bossas frontais e dedos longos. A deficiência auditiva neurossensorial (perda de audição por alteração no nervo auditivo) também pode estar presente.[1][3]
Causas genéticas
A síndrome é causada por alterações (mutações) em um de quatro genes conhecidos: RINT1, LARS1, TRMU e NBAS. Esses genes fornecem instruções para a produção de proteínas essenciais para o funcionamento das células, especialmente em situações de estresse como a febre. O gene RINT1 (proteína 1 de interação com RAD50) está envolvido na manutenção da integridade do DNA e no tráfego intracelular. O gene LARS1 (leucil-tRNA sintetase citoplasmática) participa da produção de proteínas. O gene TRMU (2-tiouridilase 1 específica de tRNA mitocondrial) é importante para a função das mitocôndrias, as “usinas de energia” da célula. O gene NBAS (subunidade NBAS do complexo de ancoragem NRZ) atua no transporte de proteínas dentro da célula. A herança é autossômica recessiva: para a criança manifestar a doença, ela precisa herdar uma mutação no mesmo gene de ambos os pais, que geralmente são portadores saudáveis.[1][4]
Diagnóstico
O diagnóstico é baseado na avaliação clínica dos sintomas, exames laboratoriais que mostram alterações hepáticas (como elevação de transaminases, bilirrubinas e acidose láctica) e, principalmente, na confirmação genética. Existem testes genéticos disponíveis que analisam os genes RINT1, LARS1, TRMU e NBAS. Atualmente, mais de 500 variantes genéticas diferentes associadas à síndrome já foram registradas em bancos de dados científicos (ClinVar). O diagnóstico precoce é fundamental para o manejo adequado, especialmente para evitar o uso de medicamentos que possam sobrecarregar o fígado.[1][4]
Tratamento e manejo
Não existe cura específica para a síndrome, e o tratamento é focado no suporte clínico e no manejo dos episódios agudos de insuficiência hepática. Durante as crises desencadeadas por febre, a criança geralmente necessita de internação hospitalar para hidratação, suporte nutricional e monitoramento rigoroso da função hepática. É fundamental evitar medicamentos que possam ser tóxicos para o fígado, como paracetamol, ibuprofeno, naproxeno, aspirina e outros anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), além de alguns antibióticos (como cloranfenicol, minociclina, ofloxacino) e outras substâncias listadas na literatura como potencialmente prejudiciais nesse contexto. O acompanhamento deve ser multidisciplinar, incluindo hepatologista pediátrico, geneticista, nutricionista e, quando necessário, fonoaudiólogo e fisioterapeuta. O nível de cobertura pelo SUS é mínimo, sendo importante buscar orientação com serviços de referência em doenças raras.[1]
Tratamentos citados na literatura
Não há tratamentos específicos registrados na literatura científica para esta síndrome. Os medicamentos listados na base de dados (como aspirina, cloranfenicol, colchicina, ibuprofeno, naproxeno, paracetamol, entre outros) são mencionados exclusivamente como fármacos que devem ser evitados ou usados com cautela, pois podem agravar a lesão hepática em crianças com predisposição genética. Nenhum deles constitui uma recomendação de tratamento para a doença.[1]
Prognóstico e qualidade de vida
O prognóstico varia de acordo com a gravidade dos episódios de insuficiência hepática e a rapidez do atendimento. Muitas crianças podem ter crises recorrentes desencadeadas por febre, mas com manejo adequado e suporte intensivo durante as crises, é possível melhorar a sobrevida e a qualidade de vida. O acompanhamento regular com uma equipe multidisciplinar é essencial para monitorar o crescimento, o desenvolvimento e as possíveis complicações, como a deficiência auditiva e as alterações ósseas. O aconselhamento genético é recomendado para as famílias.[1][3]
Conteúdo informativo gerado e mantido automaticamente a partir de fontes oficiais (Orphanet, HPO, OMIM, SUS). Não substitui avaliação médica.
Doença rara autossômica recessiva com início na infância, caracterizada por insuficiência hepática aguda, icterícia e vômitos. Apresenta bico e hipoplasia vertebral, esplenomegalia, fibrose hepática em ponte e anormalidades do acetábulo. Associada a mutações nos genes RINT1, LARS1, TRMU ou NBAS.
Escala de raridade
<1/50kMuito rara
1/20kRara
1/10kPouco freq.
1/5kIncomum
1/2k
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Entender a doença
Do básico ao detalhe, leia no seu ritmo
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Sinais e sintomas
O que aparece no corpo e com que frequência cada sintoma acontece
Visão geral
A Síndrome de insuficiência hepática aguda da infância associada a febre é uma doença genética raríssima, com prevalência estimada em menos de 1 caso por milhão de pessoas. Ela se manifesta ainda na primeira infância, geralmente nos primeiros meses ou anos de vida, e é caracterizada por episódios de insuficiência hepática aguda (falência súbita do fígado) que costumam ser desencadeados por febre. A condição é hereditária, transmitida de forma autossômica recessiva, o que significa que a criança precisa herdar uma cópia do gene alterado de cada um dos pais para desenvolver a síndrome.[1][3]
Sinais e sintomas
Os principais sinais e sintomas estão relacionados ao comprometimento do fígado e a alterações em outros sistemas do corpo. Entre os mais frequentes estão: insuficiência hepática aguda, icterícia (coloração amarelada da pele e olhos), hepatomegalia (aumento do fígado), esplenomegalia (aumento do baço), fibrose hepática em ponte, esteatose hepática microvesicular (acúmulo de gordura nas células do fígado), concentração elevada de transaminases hepáticas no sangue, hiperbilirrubinemia, hipoalbuminemia e acidose láctica. A criança pode apresentar também anemia (incluindo anemia macrocítica), déficit de crescimento, dificuldades alimentares, vômitos, irritabilidade e hipotonia generalizada (tônus muscular baixo). Em alguns casos, são observadas alterações ósseas e esqueléticas, como bico nas vértebras, corpos vertebrais hipoplásicos, anormalidade do acetábulo (parte do quadril), bossas frontais e dedos longos. A deficiência auditiva neurossensorial (perda de audição por alteração no nervo auditivo) também pode estar presente.[1][3]
Causas genéticas
A síndrome é causada por alterações (mutações) em um de quatro genes conhecidos: RINT1, LARS1, TRMU e NBAS. Esses genes fornecem instruções para a produção de proteínas essenciais para o funcionamento das células, especialmente em situações de estresse como a febre. O gene RINT1 (proteína 1 de interação com RAD50) está envolvido na manutenção da integridade do DNA e no tráfego intracelular. O gene LARS1 (leucil-tRNA sintetase citoplasmática) participa da produção de proteínas. O gene TRMU (2-tiouridilase 1 específica de tRNA mitocondrial) é importante para a função das mitocôndrias, as “usinas de energia” da célula. O gene NBAS (subunidade NBAS do complexo de ancoragem NRZ) atua no transporte de proteínas dentro da célula. A herança é autossômica recessiva: para a criança manifestar a doença, ela precisa herdar uma mutação no mesmo gene de ambos os pais, que geralmente são portadores saudáveis.[1][4]
Diagnóstico
O diagnóstico é baseado na avaliação clínica dos sintomas, exames laboratoriais que mostram alterações hepáticas (como elevação de transaminases, bilirrubinas e acidose láctica) e, principalmente, na confirmação genética. Existem testes genéticos disponíveis que analisam os genes RINT1, LARS1, TRMU e NBAS. Atualmente, mais de 500 variantes genéticas diferentes associadas à síndrome já foram registradas em bancos de dados científicos (ClinVar). O diagnóstico precoce é fundamental para o manejo adequado, especialmente para evitar o uso de medicamentos que possam sobrecarregar o fígado.[1][4]
Tratamento e manejo
Não existe cura específica para a síndrome, e o tratamento é focado no suporte clínico e no manejo dos episódios agudos de insuficiência hepática. Durante as crises desencadeadas por febre, a criança geralmente necessita de internação hospitalar para hidratação, suporte nutricional e monitoramento rigoroso da função hepática. É fundamental evitar medicamentos que possam ser tóxicos para o fígado, como paracetamol, ibuprofeno, naproxeno, aspirina e outros anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), além de alguns antibióticos (como cloranfenicol, minociclina, ofloxacino) e outras substâncias listadas na literatura como potencialmente prejudiciais nesse contexto. O acompanhamento deve ser multidisciplinar, incluindo hepatologista pediátrico, geneticista, nutricionista e, quando necessário, fonoaudiólogo e fisioterapeuta. O nível de cobertura pelo SUS é mínimo, sendo importante buscar orientação com serviços de referência em doenças raras.[1]
Tratamentos citados na literatura
Não há tratamentos específicos registrados na literatura científica para esta síndrome. Os medicamentos listados na base de dados (como aspirina, cloranfenicol, colchicina, ibuprofeno, naproxeno, paracetamol, entre outros) são mencionados exclusivamente como fármacos que devem ser evitados ou usados com cautela, pois podem agravar a lesão hepática em crianças com predisposição genética. Nenhum deles constitui uma recomendação de tratamento para a doença.[1]
Prognóstico e qualidade de vida
O prognóstico varia de acordo com a gravidade dos episódios de insuficiência hepática e a rapidez do atendimento. Muitas crianças podem ter crises recorrentes desencadeadas por febre, mas com manejo adequado e suporte intensivo durante as crises, é possível melhorar a sobrevida e a qualidade de vida. O acompanhamento regular com uma equipe multidisciplinar é essencial para monitorar o crescimento, o desenvolvimento e as possíveis complicações, como a deficiência auditiva e as alterações ósseas. O aconselhamento genético é recomendado para as famílias.[1][3]
Conteúdo informativo gerado e mantido automaticamente a partir de fontes oficiais (Orphanet, HPO, OMIM, SUS). Não substitui avaliação médica.
Partes do corpo afetadas
+ 19 sintomas em outras categorias
Características mais comuns
Os sintomas variam de pessoa para pessoa. Abaixo estão as 53 características clínicas mais associadas, ordenadas por frequência.
Linha do tempo da pesquisa
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Genética e causas
O que está alterado no DNA e como passa nas famílias
Genes associados
4 genes identificados com associação a esta condição. Padrão de herança: Autosomal recessive.
Involved in regulation of membrane traffic between the Golgi and the endoplasmic reticulum (ER); the function is proposed to depend on its association in the NRZ complex which is believed to play a role in SNARE assembly at the ER. May play a role in cell cycle checkpoint control (PubMed:11096100). Essential for telomere length control (PubMed:16600870)
CytoplasmEndoplasmic reticulum membrane
Infantile liver failure syndrome 3
A form of infantile liver failure syndrome, a life-threatening disorder of hepatic function that manifests with acute liver failure in the first months or years of life. ILFS3 is an autosomal recessive form characterized by recurrent episodes of acute liver failure often triggered by infection or fever. Affected individuals also have skeletal anomalies of the vertebral bodies and femoral heads.
Aminoacyl-tRNA synthetase that catalyzes the specific attachment of leucine to its cognate tRNA (tRNA(Leu)) (PubMed:25051973, PubMed:32232361). It performs tRNA aminoacylation in a two-step reaction: Leu is initially activated by ATP to form a leucyl-adenylate (Leu-AMP) intermediate; then the leucyl moiety is transferred to the acceptor 3' end of the tRNA to yield leucyl-tRNA (PubMed:25051973). To improve the fidelity of catalytic reactions, it is also able to hydrolyze misactivated aminoacyl-ad
Cytoplasm
Infantile liver failure syndrome 1
A life-threatening disorder of hepatic function that manifests with acute liver failure in the first few months of life. Clinical features include anemia, renal tubulopathy, developmental delay, seizures, failure to thrive, and liver steatosis and fibrosis.
Catalyzes the 2-thiolation of uridine at the wobble position (U34) of mitochondrial tRNA(Lys), tRNA(Glu) and tRNA(Gln). Required for the formation of 5-taurinomethyl-2-thiouridine (tm5s2U) of mitochondrial tRNA(Lys), tRNA(Glu), and tRNA(Gln) at the wobble position. ATP is required to activate the C2 atom of the wobble base
Mitochondrion
Deafness, aminoglycoside-induced
A form of sensorineural deafness characterized by moderate-to-profound hearing loss and mitochondrial inheritance. It is induced by exposure to aminoglycosides.
Involved in Golgi-to-endoplasmic reticulum (ER) retrograde transport; the function is proposed to depend on its association in the NRZ complex which is believed to play a role in SNARE assembly at the ER (PubMed:19369418). Required for normal embryonic development (By similarity). May play a role in the nonsense-mediated decay pathway of mRNAs containing premature stop codons (By similarity)
CytoplasmEndoplasmic reticulumEndoplasmic reticulum membrane
Short stature, optic nerve atrophy, and Pelger-Huet anomaly
An autosomal recessive syndrome characterized by severe postnatal growth retardation, facial dysmorphism with senile face, small hands and feet, normal intelligence, abnormal nuclear shape in neutrophil granulocytes (Pelger-Huet anomaly), and optic atrophy with loss of visual acuity and color vision.
Variantes genéticas (ClinVar)
501 variantes patogênicas registradas no ClinVar.
Vias biológicas (Reactome)
5 vias biológicas associadas aos genes desta condição.
Diagnóstico
Os sinais que médicos procuram e os exames que confirmam
Tratamento e manejo
Remédios, cuidados de apoio e o que precisa acompanhar
Onde tratar no SUS
Hospitais de referência no Brasil e o protocolo oficial do SUS (PCDT)
🇧🇷 Atendimento SUS — Síndrome de insuficiência hepática aguda da infância associada a febre
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Pesquisa ativa
Ensaios clínicos abertos e novidades científicas recentes
Pesquisa e ensaios clínicos
Nenhum ensaio clínico registrado para esta condição.
Publicações mais relevantes
Recurrent fever-associated acute liver failure and cranial dysmorphism in children caused by RINT1 gene mutations: a rare case report.
Mutations in the RINT1 gene represent a rare genetic cause of recurrent fever-associated acute liver failure (ALF) accompanied by skeletal abnormalities in infants and children. We report the case of a 9-month-old infant presenting with multisystem involvement, primarily characterized by recurrent fever-associated ALF and cranial dysmorphism, due to compound heterozygous mutations in the RINT1 gene. The patient exhibited abnormal liver function tests and coagulation dysfunction following febrile episodes. Over a period of more than one year, the patient initially experienced two episodes of acute liver injury, followed by two episodes of ALF, with progressively worsening clinical manifestations. Whole-exome sequencing (WES) identified compound heterozygous variants in the RINT1 gene (exons 12-14 deletion; intron 11, c.1672-1G > T, p.?), consistent with a diagnosis of infantile liver failure syndrome-3 (ILFS3). Between episodes, liver function failed to return fully to baseline and was accompanied by growth retardation, delayed psychomotor development, cranial dysmorphism, and beak-like deformities of vertebral bodies. This case highlights the critical role of RINT1 mutations in the pathogenesis of recurrent fever-associated ALF and emphasizes the importance of recognizing associated skeletal developmental abnormalities, including cranial dysmorphism. Early genetic diagnosis and prompt antipyretic intervention may mitigate liver injury and improve long-term outcomes. By documenting cranial dysmorphism in this context, we aim to expand the recognized phenotypic spectrum of ILFS3 and improve clinical awareness among pediatricians and geneticists.
Novel compound heterozygous variants in NBAS underlying fever-dependent infantile liver failure syndrome type 2: potential implications of protein thermostability.
Infant liver failure syndrome type 2 (ILFS2), a rare autosomal recessive disorder manifesting as recurrent acute liver failure (ALF) triggered by febrile illness, is associated with neuroblastoma amplified sequence (NBAS) mutations. This study employs molecular dynamics simulation (MDS) to investigate how missense variants in the Sec39 domain influence protein conformation and thermostability. We identified novel compound heterozygous variants in the NBAS gene, c.2231 T > C (p.Leu744Pro) and c.2266C > T (p.Arg756Cys), in two Chinese siblings diagnosed with ILFS2. According to ACMG guideline, both variants were initially classified as variants of uncertain significance. To elucidate the potential functional impact, MDS was performed to compare structural dynamics between wild-type (WT) and mutant (MUT) NBASs at physiological temperature (37°C) and under thermal stress (42°C). The results revealed distinct thermal responses. WT demonstrated robust thermotolerance, with comparable trajectory patterns and curve parameters across two temperatures. In contrast, specific variants induced localized conformational perturbations and secondary structural reorganization. Notably, while MUT exhibited kinetic profiles similar to WT at 37°C, it showed pronounced fluctuations in flexible regions under thermal stress, with disrupted hydrogen-bonding networks and significant conformational changes, indicating compromised thermostability. The diagnosis of ILFS2 primarily relies on clinical presentation and genetic confirmation. Although the exact pathogenesis remains unclear, our findings suggest that temperature-sensitive structural destabilization induced by missense mutations within the Sec39 domain of NBAS probably underlies the fever-associated ALF. This provides critical guidance for subsequent protein structural elucidation and mechanism research, and regions exhibiting significantly reduced thermostability represent promising therapeutic targets.
MRI in LARS1 deficiency-Spectrum, patterns, and correlation with acute neurological deterioration.
Leucine aminoacyl tRNA-synthetase 1 (LARS1)-deficiency (infantile liver failure syndrome type 1 (ILFS1)) has a multisystemic phenotype including fever-associated acute liver failure (ALF), chronic neurologic abnormalities, and encephalopathic episodes. In order to better characterize encephalopathic episodes and MRI changes, 35 cranial MRIs from 13 individuals with LARS1 deficiency were systematically assessed and neurological phenotype was analyzed. All individuals had developmental delay and 10/13 had seizures. Encephalopathic episodes in 8/13 were typically associated with infections, presented with seizures and reduced consciousness, mostly accompanied by hepatic dysfunction, and recovery in 17/19 episodes. Encephalopathy without hepatic dysfunction occurred in one individual after liver transplantation. On MRI, 5/7 individuals with MRI during acute encephalopathy had deep gray matter and brainstem changes. Supratentorial cortex involvement (6/13) and cerebellar watershed injury (4/13) occurred with seizures and/or encephalopathy. Abnormal brainstem contour on sagittal images (8/13), atrophy (8/13), and myelination delay (8/13) were not clearly associated with encephalopathy. The pattern of deep gray matter and brainstem changes are apparently characteristic of encephalopathy in LARS1-deficiency, differing from patterns of hepatic encephalopathy or metabolic stroke in organic acidurias and mitochondrial diseases. While the pathomechanism remains unclear, fever and energy deficit during infections might be causative; thus, sufficient glucose and protein intake along with pro-active fever management is suggested. As severe episodes were observed during influenza infections, we strongly recommend seasonal vaccination.
Publicações recentes
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Frontiers in pediatricsNovel compound heterozygous variants in NBAS underlying fever-dependent infantile liver failure syndrome type 2: potential implications of protein thermostability.
Human molecular geneticsMRI in LARS1 deficiency-Spectrum, patterns, and correlation with acute neurological deterioration.
Journal of inherited metabolic diseaseAssociações
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Referências e fontes
Bases de dados externas citadas neste artigo
Publicações científicas
Artigos indexados no PubMed ligados a esta doença no grafo RarasNet — título, periódico e PMID direto da fonte, sem intermediação de IA.
- Recurrent fever-associated acute liver failure and cranial dysmorphism in children caused by RINT1 gene mutations: a rare case report.
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Bases de dados e fontes oficiais
Identificadores e referências canônicas usadas para montar este verbete.
- ORPHA:464724(Orphanet)
- MONDO:0000023(MONDO)
- GARD:17820(GARD (NIH))
- Variantes catalogadas(ClinVar)
- Busca completa no PubMed(PubMed)
- Q55784921(Wikidata)
Dados compilados pelo RarasNet a partir de fontes abertas (Orphanet, OMIM, MONDO, PubMed/EuropePMC, ClinicalTrials.gov, DATASUS, PCDT/MS). Este conteúdo é informativo e não substitui avaliação médica.
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Síndrome de insuficiência hepática aguda da infância associada a febre
📋 Origem dos dados
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- Doença rara (ontologia)
- fonte: Orphanet
- Identificador unificado
- fonte: MONDO
- Codificação WHO/SUS
- fonte: WHO ICD-10 / DATASUS
- CID-11 (futuro)
- fonte: WHO ICD-11
- NIH/GARD
- fonte: GARD (NIH)
- Dado público estruturado
- fonte: Wikidata
- Reposicionamento
- fonte: Drug Repurposing Hub