A síndrome de Keppen-Lubinsky é um distúrbio congênito extremamente raro. Os critérios clínicos mínimos para a síndrome de Keppen-Lubinsky são os seguintes: parâmetros de crescimento normais ao nascimento, falha de crescimento pós-natal, face peculiar com aparência envelhecida, pele fortemente aderida aos ossos faciais, lipodistrofia generalizada, microcefalia e atraso no desenvolvimento. A síndrome de Keppen-Lubinsky é causada por uma mutação nos canais de K+ retificadores internos codificados pelo gene KCNJ6.
Introdução
O que você precisa saber de cara
Visão geral
A Síndrome Keppen-Lubinsky é uma doença genética rara, caracterizada por envelhecimento precoce da pele (aparência progeroide), deficiência intelectual profunda, microcefalia (cabeça pequena) e convulsões. A condição tem prevalência estimada em menos de 1 caso por 1.000.000 de pessoas, sendo considerada extremamente rara. O início dos sinais ocorre já no período neonatal (logo após o nascimento).[1][4]
Sinais e sintomas
Os principais sinais e sintomas incluem: enrugamento prematuro da pele, perda de gordura facial (tecido adiposo), aparência facial envelhecida (progeroide), ponta nasal proeminente, dorso nasal estreito, asas nasais subdesenvolvidas, boca aberta, lábio superior em formato de tenda, covinha no queixo, micrognatia (queixo pequeno), palato ogival (céu da boca alto e estreito), hiperplasia gengival (aumento da gengiva) e proptose (olhos saltados).[1][4]
No sistema neurológico, observa-se deficiência intelectual profunda, microcefalia, convulsões (incluindo convulsões febris entre 3 meses e 6 anos de idade), tetraparesia espástica (paralisia dos quatro membros com rigidez) e contratura em flexão (encurtamento muscular que impede o alongamento completo dos membros). Problemas respiratórios como dispneia (falta de ar) e insuficiência respiratória também podem ocorrer. Há ainda aumento da suscetibilidade a fraturas ósseas.[1][4]
Causas genéticas
A Síndrome Keppen-Lubinsky é causada por variantes (mutações) no gene KCNJ6. Esse gene fornece instruções para a produção de uma proteína chamada canal de potássio retificador inward ativado por proteína G 2 (GIRK2), que é importante para a regulação da atividade elétrica das células nervosas. A herança é autossômica dominante, o que significa que uma única cópia alterada do gene é suficiente para causar a doença. Na maioria dos casos, a mutação ocorre de forma nova (não herdada dos pais).[1][2][5]
Diagnóstico
O diagnóstico é baseado na avaliação clínica dos sinais característicos (como a aparência facial progeroide, microcefalia e deficiência intelectual) e confirmado por teste genético molecular que identifique variantes patogênicas no gene KCNJ6. Atualmente, há 98 variantes registradas no ClinVar associadas à condição, e 11 tipos de testes genéticos disponíveis para diagnóstico. A doença é classificada na CID-10 como E88.1 (lipodistrofia não classificada em outra parte).[1][2][5]
Tratamento e manejo
Não há tratamento curativo específico para a Síndrome Keppen-Lubinsky. O manejo é multidisciplinar e sintomático, visando controlar as convulsões com medicamentos antiepilépticos (sempre sob prescrição médica), tratar a insuficiência respiratória com suporte ventilatório quando necessário, e prevenir fraturas com cuidados ortopédicos e fisioterapia. A deficiência intelectual profunda requer suporte educacional especializado e terapias ocupacionais. A contratura em flexão pode ser abordada com fisioterapia e, em alguns casos, cirurgia ortopédica. Não há medicamentos específicos aprovados para a doença no Brasil, e a condição não possui cobertura pelo SUS para procedimentos ou tratamentos específicos.[1][2]
Prognóstico e qualidade de vida
O prognóstico é reservado devido à gravidade dos sintomas neurológicos e respiratórios. A deficiência intelectual profunda e a tetraparesia espástica geralmente resultam em dependência total para atividades diárias. A insuficiência respiratória e as convulsões de difícil controle podem reduzir a expectativa de vida. No entanto, com suporte multidisciplinar adequado (neurologia, pneumologia, fisioterapia, nutrição e cuidados paliativos), é possível melhorar a qualidade de vida e o conforto do paciente.[1][4]
Conteúdo informativo gerado e mantido automaticamente a partir de fontes oficiais (Orphanet, HPO, OMIM, SUS). Não substitui avaliação médica.
A síndrome de Keppen-Lubinsky é um distúrbio congênito extremamente raro. Os critérios clínicos mínimos para a síndrome de Keppen-Lubinsky são os seguintes: parâmetros de crescimento normais ao nascimento, falha de crescimento pós-natal, face peculiar com aparência envelhecida, pele fortemente aderida aos ossos faciais, lipodistrofia generalizada, microcefalia e atraso no desenvolvimento. A síndrome de Keppen-Lubinsky é causada por uma mutação nos canais de K+ retificadores internos codificados pelo gene KCNJ6.
Escala de raridade
<1/50kMuito rara
1/20kRara
1/10kPouco freq.
1/5kIncomum
1/2k
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Entender a doença
Do básico ao detalhe, leia no seu ritmo
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Sinais e sintomas
O que aparece no corpo e com que frequência cada sintoma acontece
Visão geral
A Síndrome Keppen-Lubinsky é uma doença genética rara, caracterizada por envelhecimento precoce da pele (aparência progeroide), deficiência intelectual profunda, microcefalia (cabeça pequena) e convulsões. A condição tem prevalência estimada em menos de 1 caso por 1.000.000 de pessoas, sendo considerada extremamente rara. O início dos sinais ocorre já no período neonatal (logo após o nascimento).[1][4]
Sinais e sintomas
Os principais sinais e sintomas incluem: enrugamento prematuro da pele, perda de gordura facial (tecido adiposo), aparência facial envelhecida (progeroide), ponta nasal proeminente, dorso nasal estreito, asas nasais subdesenvolvidas, boca aberta, lábio superior em formato de tenda, covinha no queixo, micrognatia (queixo pequeno), palato ogival (céu da boca alto e estreito), hiperplasia gengival (aumento da gengiva) e proptose (olhos saltados).[1][4]
No sistema neurológico, observa-se deficiência intelectual profunda, microcefalia, convulsões (incluindo convulsões febris entre 3 meses e 6 anos de idade), tetraparesia espástica (paralisia dos quatro membros com rigidez) e contratura em flexão (encurtamento muscular que impede o alongamento completo dos membros). Problemas respiratórios como dispneia (falta de ar) e insuficiência respiratória também podem ocorrer. Há ainda aumento da suscetibilidade a fraturas ósseas.[1][4]
Causas genéticas
A Síndrome Keppen-Lubinsky é causada por variantes (mutações) no gene KCNJ6. Esse gene fornece instruções para a produção de uma proteína chamada canal de potássio retificador inward ativado por proteína G 2 (GIRK2), que é importante para a regulação da atividade elétrica das células nervosas. A herança é autossômica dominante, o que significa que uma única cópia alterada do gene é suficiente para causar a doença. Na maioria dos casos, a mutação ocorre de forma nova (não herdada dos pais).[1][2][5]
Diagnóstico
O diagnóstico é baseado na avaliação clínica dos sinais característicos (como a aparência facial progeroide, microcefalia e deficiência intelectual) e confirmado por teste genético molecular que identifique variantes patogênicas no gene KCNJ6. Atualmente, há 98 variantes registradas no ClinVar associadas à condição, e 11 tipos de testes genéticos disponíveis para diagnóstico. A doença é classificada na CID-10 como E88.1 (lipodistrofia não classificada em outra parte).[1][2][5]
Tratamento e manejo
Não há tratamento curativo específico para a Síndrome Keppen-Lubinsky. O manejo é multidisciplinar e sintomático, visando controlar as convulsões com medicamentos antiepilépticos (sempre sob prescrição médica), tratar a insuficiência respiratória com suporte ventilatório quando necessário, e prevenir fraturas com cuidados ortopédicos e fisioterapia. A deficiência intelectual profunda requer suporte educacional especializado e terapias ocupacionais. A contratura em flexão pode ser abordada com fisioterapia e, em alguns casos, cirurgia ortopédica. Não há medicamentos específicos aprovados para a doença no Brasil, e a condição não possui cobertura pelo SUS para procedimentos ou tratamentos específicos.[1][2]
Prognóstico e qualidade de vida
O prognóstico é reservado devido à gravidade dos sintomas neurológicos e respiratórios. A deficiência intelectual profunda e a tetraparesia espástica geralmente resultam em dependência total para atividades diárias. A insuficiência respiratória e as convulsões de difícil controle podem reduzir a expectativa de vida. No entanto, com suporte multidisciplinar adequado (neurologia, pneumologia, fisioterapia, nutrição e cuidados paliativos), é possível melhorar a qualidade de vida e o conforto do paciente.[1][4]
Conteúdo informativo gerado e mantido automaticamente a partir de fontes oficiais (Orphanet, HPO, OMIM, SUS). Não substitui avaliação médica.
Partes do corpo afetadas
+ 12 sintomas em outras categorias
Características mais comuns
Os sintomas variam de pessoa para pessoa. Abaixo estão as 52 características clínicas mais associadas, ordenadas por frequência.
Linha do tempo da pesquisa
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Genética e causas
O que está alterado no DNA e como passa nas famílias
Genes associados
1 gene identificado com associação a esta condição. Padrão de herança: Autosomal dominant, Not applicable.
Curadoria gene-doença
fontes oficiaisInward rectifier potassium channels are characterized by a greater tendency to allow potassium to flow into the cell rather than out of it. Their voltage dependence is regulated by the concentration of extracellular potassium; as external potassium is raised, the voltage range of the channel opening shifts to more positive voltages. The inward rectification is mainly due to the blockage of outward current by internal magnesium. This potassium channel may be involved in the regulation of insulin
Membrane
Keppen-Lubinsky syndrome
A rare disease characterized by severe developmental delay, intellectual disability, severe generalized lipodystrophy, dysmorphic features including microcephaly, large prominent eyes, narrow nasal bridge, tented upper lip, high palate, open mouth, tightly adherent skin, and aged appearance.
Variantes genéticas (ClinVar)
98 variantes patogênicas registradas no ClinVar.
Classificação de variantes (ClinVar)
Distribuição de 12 variantes classificadas pelo ClinVar.
Vias biológicas (Reactome)
2 vias biológicas associadas aos genes desta condição.
Diagnóstico
Os sinais que médicos procuram e os exames que confirmam
Tratamento e manejo
Remédios, cuidados de apoio e o que precisa acompanhar
Onde tratar no SUS
Hospitais de referência no Brasil e o protocolo oficial do SUS (PCDT)
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Pesquisa ativa
Ensaios clínicos abertos e novidades científicas recentes
Pesquisa e ensaios clínicos
Nenhum ensaio clínico registrado para esta condição.
Publicações mais relevantes
Diagnosis and Management of Keppen-Lubinsky Syndrome in a Lebanese Infant: A Case Report.
We report a five-month-old male infant of Lebanese descent who presented with infantile spasms, axial hypotonia, and a distinctive facial gestalt. Whole exome sequencing (WES) identified a heterozygous pathogenic variant (c.460G>A; p.Gly154Ser) in the KCNJ6 gene, confirming a diagnosis of Keppen-Lubinsky Syndrome (KPLBS). This case underscores the utility of WES in diagnosing rare dysmorphic syndromes, discusses the therapeutic challenges of channelopathy-related epilepsy, and outlines the guarded prognosis associated with KPLBS.
Expanding the spectrum of KCNJ6-related disorders: Milder phenotype with pathological startle responses.
Keppen-Lubinsky syndrome is caused by pathogenic variants in KCNJ6, which encodes the inwardly rectifying channel subfamily J6. The four confirmed cases reported to date were characterized by severe intellectual disability, global developmental delay, feeding difficulties, and dysmorphic features. All but one of the cases also had a severe form of lipodystrophy, resulting in tightly adherent facial skin and appearance of premature aging. Here, we describe a 36-year-old female with a de novo pathogenic variant in KCNJ6 (NM_002240.5: c.460G>T; p.(Gly154Cys)) presenting with mild intellectual disability, subtle dysmorphic features, obsessive-compulsive disorder, and an exaggerated startle response. This case indicates that KCNJ6-related disorders should be considered in patients with less pronounced dysmorphic features and milder cognitive impairment, as well as in patients with startle disorders.
[Clinical characteristics and genetic analysis of an ethnic Han Chinese child with Keppen-Lubinsky syndrome due to a de novo KCNJ6 mutation].
To investigate the clinical characteristics and genetic basis for a child with Keppen-Lubinsky syndrome (KPLBS). Trio-whole exome sequencing (Trio-WES) was carried out for the proband and her parents. Candidate variant was verified by Sanger sequencing and bioinformatic analysis. The child has featured peculiar facies including large eyes, alar hypoplasia, microretrognathia, premature aging appearance in addition with growth delay and mental retardation. Trio-WES has identified that she has carried a de novo variant of the KCNJ6 gene, namely c.460G>C (p.Gly154Arg). The variant has not been recorded in the database. Prediction of protein structure indicated that the variant may affect the potassium ion selective filtration structure channel in the transmembrane region of KCNJ6 protein, which may result in up regulation of the function of the channel. The de novo c.460G>C (p.Gly154Arg) variant of the KCNJ6 gene probably underlay the KPLBS in this child. Above finding has enriched the genotypic and phenotype spectrum of this syndrome.
"Electrifying dysmorphology": Potassium channelopathies causing dysmorphic syndromes.
Potassium channels are a heterogeneous group of membrane-bound proteins, whose functions support a diverse range of biological processes. Genetic disorders arising from mutations in potassium channels are classically recognized by symptoms arising from acute channel dysfunction, such as periodic paralysis, ataxia, seizures, or cardiac conduction abnormalities, often in a patient with otherwise normal examination findings. In this chapter, we review a distinct subgroup of rare potassium channelopathies whose presentations are instead suggestive of a developmental disorder, with features including intellectual disability, craniofacial dysmorphism or other physical anomalies. Known conditions within this subgroup are: Andersen-Tawil syndrome, Birk-Barel syndrome, Cantú syndrome, Keppen-Lubinsky syndrome, Temple-Baraitser syndrome, Zimmerman-Laband syndrome and a very similar disorder called Bauer-Tartaglia or FHEIG syndrome. Ion channelopathies are unlikely to be routinely considered in the differential diagnosis of children presenting with developmental concerns, and so detailed description and photographs of the clinical phenotype are provided to aid recognition. For several of these disorders, functional characterization of the genetic mutations responsible has led to identification of candidate therapies, including drugs already commonly used for other indications, which adds further impetus to their prompt recognition. Together, these cases illustrate the potential for mechanistic insights gained from genetic diagnosis to drive translational work toward targeted, disease-modifying therapies for rare disorders.
Gain-of-function KCNJ6 Mutation in a Severe Hyperkinetic Movement Disorder Phenotype.
Here, we describe a fourth case of a human with a de novo KCNJ6 (GIRK2) mutation, who presented with clinical findings of severe hyperkinetic movement disorder and developmental delay, similar to the Keppen-Lubinsky syndrome but without lipodystrophy. Whole-exome sequencing of the patient's DNA revealed a heterozygous de novo variant in the KCNJ6 (c.512T>G, p.Leu171Arg). We conducted in vitro functional studies to determine if this Leu-to-Arg mutation alters the function of GIRK2 channels. Heterologous expression of the mutant GIRK2 channel alone produced an aberrant basal inward current that lacked G protein activation, lost K+ selectivity and gained Ca2+ permeability. Notably, the inward current was inhibited by the Na+ channel blocker QX-314, similar to the previously reported weaver mutation in murine GIRK2. Expression of a tandem dimer containing GIRK1 and GIRK2(p.Leu171Arg) did not lead to any currents, suggesting heterotetramers are not functional. In neurons expressing p.Leu171Arg GIRK2 channels, these changes in channel properties would be expected to generate a sustained depolarization, instead of the normal G protein-gated inhibitory response, which could be mitigated by expression of other GIRK subunits. The identification of the p.Leu171Arg GIRK2 mutation potentially expands the Keppen-Lubinsky syndrome phenotype to include severe dystonia and ballismus. Our study suggests screening for dominant KCNJ6 mutations in the evaluation of patients with severe movement disorders, which could provide evidence to support a causal role of KCNJ6 in neurological channelopathies.
Publicações recentes
Diagnosis and Management of Keppen-Lubinsky Syndrome in a Lebanese Infant: A Case Report.
Expanding the spectrum of KCNJ6-related disorders: Milder phenotype with pathological startle responses.
[Clinical characteristics and genetic analysis of an ethnic Han Chinese child with Keppen-Lubinsky syndrome due to a de novo KCNJ6 mutation].
"Electrifying dysmorphology": Potassium channelopathies causing dysmorphic syndromes.
Gain-of-function KCNJ6 Mutation in a Severe Hyperkinetic Movement Disorder Phenotype.
📚 EuropePMC4 artigos no totalmostrando 6
Diagnosis and Management of Keppen-Lubinsky Syndrome in a Lebanese Infant: A Case Report.
CureusExpanding the spectrum of KCNJ6-related disorders: Milder phenotype with pathological startle responses.
Clinical genetics[Clinical characteristics and genetic analysis of an ethnic Han Chinese child with Keppen-Lubinsky syndrome due to a de novo KCNJ6 mutation].
Zhonghua yi xue yi chuan xue za zhi = Zhonghua yixue yichuanxue zazhi = Chinese journal of medical genetics"Electrifying dysmorphology": Potassium channelopathies causing dysmorphic syndromes.
Advances in geneticsGain-of-function KCNJ6 Mutation in a Severe Hyperkinetic Movement Disorder Phenotype.
NeuroscienceKeppen-Lubinsky syndrome is caused by mutations in the inwardly rectifying K+ channel encoded by KCNJ6.
American journal of human geneticsAssociações
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Referências e fontes
Bases de dados externas citadas neste artigo
Publicações científicas
Artigos indexados no PubMed ligados a esta doença no grafo RarasNet — título, periódico e PMID direto da fonte, sem intermediação de IA.
- Diagnosis and Management of Keppen-Lubinsky Syndrome in a Lebanese Infant: A Case Report.
- Expanding the spectrum of KCNJ6-related disorders: Milder phenotype with pathological startle responses.
- [Clinical characteristics and genetic analysis of an ethnic Han Chinese child with Keppen-Lubinsky syndrome due to a de novo KCNJ6 mutation].Zhonghua yi xue yi chuan xue za zhi = Zhonghua yixue yichuanxue zazhi = Chinese journal of medical genetics· 2022· PMID 34964963mais citado
- "Electrifying dysmorphology": Potassium channelopathies causing dysmorphic syndromes.
- Gain-of-function KCNJ6 Mutation in a Severe Hyperkinetic Movement Disorder Phenotype.
Bases de dados e fontes oficiais
Identificadores e referências canônicas usadas para montar este verbete.
- ORPHA:435628(Orphanet)
- OMIM OMIM:614098(OMIM)
- MONDO:0013572(MONDO)
- GARD:17716(GARD (NIH))
- Variantes catalogadas(ClinVar)
- Busca completa no PubMed(PubMed)
- Q3961676(Wikidata)
Dados compilados pelo RarasNet a partir de fontes abertas (Orphanet, OMIM, MONDO, PubMed/EuropePMC, ClinicalTrials.gov, DATASUS, PCDT/MS). Este conteúdo é informativo e não substitui avaliação médica.
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Síndrome Keppen-Lubinsky
📋 Origem dos dados
Esta página agrega dados de fontes públicas e oficiais. Dados sobre cobertura no SUS (PCDT, CEAF) são verificados ativamente por agente proativo (ver badge no infobox). Demais dados têm atribuição de fonte + data da última sincronização — clique para abrir o original.
- Doença rara (ontologia)
- fonte: Orphanet
- Identificador unificado
- fonte: MONDO
- Genética mendeliana
- fonte: OMIM
- Codificação WHO/SUS
- fonte: WHO ICD-10 / DATASUS
- CID-11 (futuro)
- fonte: WHO ICD-11
- NIH/GARD
- fonte: GARD (NIH)
- Dado público estruturado
- fonte: Wikidata