Síndrome Ramon é uma doença autossômica recessiva rara, caracterizada por pequenos lábios aumentados, angioceratoma, baixo peso, palidez do disco óptico, retinopatia pigmentar, hipertricose, cifose, anomalia de Axenfeld e baixa estatura, associada a mutações no gene ELMO2.
Introdução
O que você precisa saber de cara
Visão geral
A Síndrome Ramon é uma doença genética rara, caracterizada por uma combinação de alterações que afetam múltiplos sistemas do corpo. A condição é herdada de forma autossômica recessiva, o que significa que ambos os pais precisam ser portadores da alteração genética para que a criança manifeste a síndrome. A prevalência estimada é de menos de 1 caso a cada 1.000.000 de pessoas, e os primeiros sinais geralmente aparecem na primeira infância.[1][4]
Sinais e sintomas
Os sinais e sintomas da Síndrome Ramon são variados e podem incluir: convulsões, deficiência intelectual, déficit de crescimento, baixa estatura, escoliose e cifose (curvaturas anormais da coluna). Na face e boca, é comum observar bochechas cheias, palato estreito, fibromatose gengival (crescimento excessivo da gengiva), erupção atrasada dos dentes e anormalidades do esmalte dentário. A pele pode apresentar telangiectasias (pequenos vasos sanguíneos dilatados e visíveis), hiperceratose (espessamento da camada córnea), hirsutismo generalizado ou hipertricose (crescimento excessivo de pelos). Problemas auditivos, tanto condutivos quanto neurossensoriais, podem levar à deficiência auditiva. Na visão, podem ocorrer anormalidades da câmara anterior do olho, anomalia de Axenfeld e alterações na pigmentação da retina. Alguns pacientes podem desenvolver diabetes mellitus e artrite reumatoide juvenil. A osteólise (destruição do tecido ósseo) também é um achado possível.[1][4]
Causas genéticas
A Síndrome Ramon é causada por alterações (mutações) no gene ELMO2 (Engulfment and cell motility protein 2). Este gene fornece instruções para a produção de uma proteína envolvida em processos celulares importantes, como a motilidade e a eliminação de células. A herança é autossômica recessiva, ou seja, para desenvolver a doença, a pessoa precisa herdar uma cópia do gene alterado de cada um dos pais.[1][2][5]
Diagnóstico
O diagnóstico da Síndrome Ramon é baseado na avaliação clínica dos sinais e sintomas característicos e é confirmado por meio de testes genéticos. O sequenciamento completo do exoma (WES) é um dos métodos utilizados para identificar mutações no gene ELMO2. Outros exames que podem auxiliar no diagnóstico incluem o cariótipo (bandas G, Q ou R) e a pesquisa de microdeleções/microduplicações por FISH. A dosagem de alfa-fetoproteína também pode ser solicitada. Atualmente, há 19 variantes genéticas associadas à síndrome registradas no ClinVar, um banco de dados público de variações genéticas e sua relação com doenças.[1][2][5]
Tratamento e manejo
Não existe um tratamento específico que cure a Síndrome Ramon. O manejo é multidisciplinar e focado no alívio dos sintomas e na melhora da qualidade de vida. O acompanhamento pode incluir: atendimento em reabilitação para doenças raras, suporte para deficiência intelectual, tratamento para convulsões, controle do diabetes mellitus, manejo da artrite reumatoide juvenil, intervenções odontológicas para fibromatose gengival e problemas dentários, correção cirúrgica de escoliose e cifose, aparelhos auditivos para deficiência auditiva e acompanhamento oftalmológico para as alterações visuais. A cobertura pelo SUS é considerada mínima, e os procedimentos disponíveis incluem os exames genéticos e o atendimento em reabilitação.[1][2]
Prognóstico e qualidade de vida
O prognóstico para pessoas com Síndrome Ramon é variável e depende da gravidade dos sintomas e do envolvimento de múltiplos órgãos. O acompanhamento médico regular e o suporte multidisciplinar são fundamentais para gerenciar as complicações e melhorar a qualidade de vida. Não há dados específicos sobre a expectativa de vida na literatura disponível.[1][2]
Conteúdo informativo gerado e mantido automaticamente a partir de fontes oficiais (Orphanet, HPO, OMIM, SUS). Não substitui avaliação médica.
Síndrome Ramon é uma doença autossômica recessiva rara, caracterizada por pequenos lábios aumentados, angioceratoma, baixo peso, palidez do disco óptico, retinopatia pigmentar, hipertricose, cifose, anomalia de Axenfeld e baixa estatura, associada a mutações no gene ELMO2.
Escala de raridade
<1/50kMuito rara
1/20kRara
1/10kPouco freq.
1/5kIncomum
1/2k
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Entender a doença
Do básico ao detalhe, leia no seu ritmo
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Sinais e sintomas
O que aparece no corpo e com que frequência cada sintoma acontece
Visão geral
A Síndrome Ramon é uma doença genética rara, caracterizada por uma combinação de alterações que afetam múltiplos sistemas do corpo. A condição é herdada de forma autossômica recessiva, o que significa que ambos os pais precisam ser portadores da alteração genética para que a criança manifeste a síndrome. A prevalência estimada é de menos de 1 caso a cada 1.000.000 de pessoas, e os primeiros sinais geralmente aparecem na primeira infância.[1][4]
Sinais e sintomas
Os sinais e sintomas da Síndrome Ramon são variados e podem incluir: convulsões, deficiência intelectual, déficit de crescimento, baixa estatura, escoliose e cifose (curvaturas anormais da coluna). Na face e boca, é comum observar bochechas cheias, palato estreito, fibromatose gengival (crescimento excessivo da gengiva), erupção atrasada dos dentes e anormalidades do esmalte dentário. A pele pode apresentar telangiectasias (pequenos vasos sanguíneos dilatados e visíveis), hiperceratose (espessamento da camada córnea), hirsutismo generalizado ou hipertricose (crescimento excessivo de pelos). Problemas auditivos, tanto condutivos quanto neurossensoriais, podem levar à deficiência auditiva. Na visão, podem ocorrer anormalidades da câmara anterior do olho, anomalia de Axenfeld e alterações na pigmentação da retina. Alguns pacientes podem desenvolver diabetes mellitus e artrite reumatoide juvenil. A osteólise (destruição do tecido ósseo) também é um achado possível.[1][4]
Causas genéticas
A Síndrome Ramon é causada por alterações (mutações) no gene ELMO2 (Engulfment and cell motility protein 2). Este gene fornece instruções para a produção de uma proteína envolvida em processos celulares importantes, como a motilidade e a eliminação de células. A herança é autossômica recessiva, ou seja, para desenvolver a doença, a pessoa precisa herdar uma cópia do gene alterado de cada um dos pais.[1][2][5]
Diagnóstico
O diagnóstico da Síndrome Ramon é baseado na avaliação clínica dos sinais e sintomas característicos e é confirmado por meio de testes genéticos. O sequenciamento completo do exoma (WES) é um dos métodos utilizados para identificar mutações no gene ELMO2. Outros exames que podem auxiliar no diagnóstico incluem o cariótipo (bandas G, Q ou R) e a pesquisa de microdeleções/microduplicações por FISH. A dosagem de alfa-fetoproteína também pode ser solicitada. Atualmente, há 19 variantes genéticas associadas à síndrome registradas no ClinVar, um banco de dados público de variações genéticas e sua relação com doenças.[1][2][5]
Tratamento e manejo
Não existe um tratamento específico que cure a Síndrome Ramon. O manejo é multidisciplinar e focado no alívio dos sintomas e na melhora da qualidade de vida. O acompanhamento pode incluir: atendimento em reabilitação para doenças raras, suporte para deficiência intelectual, tratamento para convulsões, controle do diabetes mellitus, manejo da artrite reumatoide juvenil, intervenções odontológicas para fibromatose gengival e problemas dentários, correção cirúrgica de escoliose e cifose, aparelhos auditivos para deficiência auditiva e acompanhamento oftalmológico para as alterações visuais. A cobertura pelo SUS é considerada mínima, e os procedimentos disponíveis incluem os exames genéticos e o atendimento em reabilitação.[1][2]
Prognóstico e qualidade de vida
O prognóstico para pessoas com Síndrome Ramon é variável e depende da gravidade dos sintomas e do envolvimento de múltiplos órgãos. O acompanhamento médico regular e o suporte multidisciplinar são fundamentais para gerenciar as complicações e melhorar a qualidade de vida. Não há dados específicos sobre a expectativa de vida na literatura disponível.[1][2]
Conteúdo informativo gerado e mantido automaticamente a partir de fontes oficiais (Orphanet, HPO, OMIM, SUS). Não substitui avaliação médica.
Partes do corpo afetadas
+ 10 sintomas em outras categorias
Características mais comuns
Os sintomas variam de pessoa para pessoa. Abaixo estão as 31 características clínicas mais associadas, ordenadas por frequência.
Linha do tempo da pesquisa
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Genética e causas
O que está alterado no DNA e como passa nas famílias
Genes associados
1 gene identificado com associação a esta condição. Padrão de herança: Autosomal recessive.
Involved in cytoskeletal rearrangements required for phagocytosis of apoptotic cells and cell motility. Acts in association with DOCK1 and CRK. Was initially proposed to be required in complex with DOCK1 to activate Rac Rho small GTPases. May enhance the guanine nucleotide exchange factor (GEF) activity of DOCK1
CytoplasmCytoplasm, cytosolMembrane
Vascular malformation, primary intraosseous
An autosomal recessive, rare malformation characterized by non-neoplastic severe expansions of blood vessels, usually seen in the vertebral column and in the skull. The most commonly affected bones in the skull are the mandible and the maxilla, and life-threatening bleeding after a simple tooth extraction is frequently observed.
Variantes genéticas (ClinVar)
19 variantes patogênicas registradas no ClinVar.
Vias biológicas (Reactome)
5 vias biológicas associadas aos genes desta condição.
Diagnóstico
Os sinais que médicos procuram e os exames que confirmam
Tratamento e manejo
Remédios, cuidados de apoio e o que precisa acompanhar
Onde tratar no SUS
Hospitais de referência no Brasil e o protocolo oficial do SUS (PCDT)
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Pesquisa e ensaios clínicos
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Publicações mais relevantes
Correction: Kularbkaew et al. Genetic Variants in the TBC1D2B Gene Are Associated with Ramon Syndrome and Hereditary Gingival Fibromatosis. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 8867.
The authors wish to make a change to the author names (adding a new author-Teerada Daroontum) on this paper [...].
Genetic Variants in the TBC1D2B Gene Are Associated with Ramon Syndrome and Hereditary Gingival Fibromatosis.
Ramon syndrome (MIM 266270) is an extremely rare genetic syndrome, characterized by gingival fibromatosis, cherubism-like lesions, epilepsy, intellectual disability, hypertrichosis, short stature, juvenile rheumatoid arthritis, and ocular abnormalities. Hereditary or non-syndromic gingival fibromatosis (HGF) is also rare and considered to represent a heterogeneous group of disorders characterized by benign, slowly progressive, non-inflammatory gingival overgrowth. To date, two genes, ELMO2 and TBC1D2B, have been linked to Ramon syndrome. The objective of this study was to further investigate the genetic variants associated with Ramon syndrome as well as HGF. Clinical, radiographic, histological, and immunohistochemical examinations were performed on affected individuals. Exome sequencing identified rare variants in TBC1D2B in both conditions: a novel homozygous variant (c.1879_1880del, p.Glu627LysfsTer61) in a Thai patient with Ramon syndrome and a rare heterozygous variant (c.2471A>G, p.Tyr824Cys) in a Cambodian family with HGF. A novel variant (c.892C>T, p.Arg298Cys) in KREMEN2 was also identified in the individuals with HGF. With support from mutant protein modeling, our data suggest that TBC1D2B variants contribute to both Ramon syndrome and HGF, although variants in additional genes might also contribute to the pathogenesis of HGF.
ELMO2 biallelic pathogenic variants in a patient with gingival hypertrophy and cherubism phenotype: Case report and molecular review.
Ramon syndrome (OMIM #266270) was first described in a patient with cherubism, gingival fibromatosis, epilepsy, intellectual disability, hypertrichosis, and stunted growth. In 2018, Mehawej et al. described a patient with Ramon syndrome in whom a homozygous variant in ELMO2 was identified, suggesting that this gene may be the causative for this syndrome. ELMO2 biallelic pathogenic variants were also described in patients with a primary intraosseous vascular malformation (PIVM; OMIM #606893). These patients presented gingival bleeding and cherubism phenotype. Herein, a patient with gingival hypertrophy, neurodevelopmental delay, and cherubism phenotype with a novel homozygous predicted loss-of-function (LOF) variant in the ELMO2 gene and family recurrence was reported. A surgical approach to treat gingival bleeding and mandible vascular malformation was also described. Furthermore, this study includes a comprehensive literature review of molecular data regarding the ELMO2 gene. All the variants, except one described in the ELMO2, were predicted as LOF, including our patient's variant. There is an overlapping between PIVM, also caused by LOF biallelic variants in the ELMO2 gene, and Ramon syndrome, which can suggest that they are not different entities. However, due to a limited number of cases described with molecular evaluation, it is hard to establish a genotype-phenotype correlation. Our study supports that LOF pathogenic biallelic variants in the ELMO2 gene cause a phenotype that has cherubism and gingival hypertrophy as main characteristics.
Towards better understanding of giant cell granulomas of the oral cavity.
Giant cell granulomas are enigmatic lesions of the oral cavity characterised by a peculiar combined proliferation of mononuclear and multinucleated giant cells in a mesenchymal stromal background. Central and peripheral giant cell granulomas may have similar pathogenesis and histology but differ in their location and biological behaviour. It is important to differentiate them from other giant cell lesions that can occur in the oral cavity, such as giant cell tumour of the bone, aneurysmal bone cyst, brown tumour of hyperparathyroidism, and giant cell lesions of Ramon syndrome, Noonan syndrome, neurofibromatosis and Jaffe-Campanacci syndrome. A recent insight into their molecular genetics and pathogenesis, with identification of KRAS, FGFR1 and TRPV4 mutations, allows for better diagnostic differentiation and opens the door to the use of pathway inhibitors in the treatment of recurrent or dysmorphic lesions. In this review, we provide an updated summary of the clinical and pathological features of oral cavity giant cell granulomas that help with their precise diagnosis and management.
Biallelic loss-of-function variants in TBC1D2B cause a neurodevelopmental disorder with seizures and gingival overgrowth.
The family of Tre2-Bub2-Cdc16 (TBC)-domain containing GTPase activating proteins (RABGAPs) is not only known as key regulatorof RAB GTPase activity but also has GAP-independent functions. Rab GTPases are implicated in membrane trafficking pathways, such as vesicular trafficking. We report biallelic loss-of-function variants in TBC1D2B, encoding a member of the TBC/RABGAP family with yet unknown function, as the underlying cause of cognitive impairment, seizures, and/or gingival overgrowth in three individuals from unrelated families. TBC1D2B messenger RNA amount was drastically reduced, and the protein was absent in fibroblasts of two patients. In immunofluorescence analysis, ectopically expressed TBC1D2B colocalized with vesicles positive for RAB5, a small GTPase orchestrating early endocytic vesicle trafficking. In two independent TBC1D2B CRISPR/Cas9 knockout HeLa cell lines that serve as cellular model of TBC1D2B deficiency, epidermal growth factor internalization was significantly reduced compared with the parental HeLa cell line suggesting a role of TBC1D2B in early endocytosis. Serum deprivation of TBC1D2B-deficient HeLa cell lines caused a decrease in cell viability and an increase in apoptosis. Our data reveal that loss of TBC1D2B causes a neurodevelopmental disorder with gingival overgrowth, possibly by deficits in vesicle trafficking and/or cell survival.
Publicações recentes
Genetic Variants in the TBC1D2B Gene Are Associated with Ramon Syndrome and Hereditary Gingival Fibromatosis.
ELMO2 biallelic pathogenic variants in a patient with gingival hypertrophy and cherubism phenotype: Case report and molecular review.
Towards better understanding of giant cell granulomas of the oral cavity.
Biallelic loss-of-function variants in TBC1D2B cause a neurodevelopmental disorder with seizures and gingival overgrowth.
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Genetic Variants in the TBC1D2B Gene Are Associated with Ramon Syndrome and Hereditary Gingival Fibromatosis.
International journal of molecular sciencesELMO2 biallelic pathogenic variants in a patient with gingival hypertrophy and cherubism phenotype: Case report and molecular review.
American journal of medical genetics. Part ATowards better understanding of giant cell granulomas of the oral cavity.
Journal of clinical pathologyBiallelic loss-of-function variants in TBC1D2B cause a neurodevelopmental disorder with seizures and gingival overgrowth.
Human mutationRamon Syndrome- A Rare Form of Cherubism.
Annals of maxillofacial surgeryHomozygous mutation in ELMO2 may cause Ramon syndrome.
Clinical geneticsAssociações
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Referências e fontes
Bases de dados externas citadas neste artigo
Publicações científicas
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- Correction: Kularbkaew et al. Genetic Variants in the TBC1D2B Gene Are Associated with Ramon Syndrome and Hereditary Gingival Fibromatosis. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 8867.
- Genetic Variants in the TBC1D2B Gene Are Associated with Ramon Syndrome and Hereditary Gingival Fibromatosis.
- ELMO2 biallelic pathogenic variants in a patient with gingival hypertrophy and cherubism phenotype: Case report and molecular review.
- Towards better understanding of giant cell granulomas of the oral cavity.
- Biallelic loss-of-function variants in TBC1D2B cause a neurodevelopmental disorder with seizures and gingival overgrowth.
Bases de dados e fontes oficiais
Identificadores e referências canônicas usadas para montar este verbete.
- ORPHA:3019(Orphanet)
- OMIM OMIM:266270(OMIM)
- MONDO:0009954(MONDO)
- GARD:7523(GARD (NIH))
- Variantes catalogadas(ClinVar)
- Busca completa no PubMed(PubMed)
- Q18027110(Wikidata)
Dados compilados pelo RarasNet a partir de fontes abertas (Orphanet, OMIM, MONDO, PubMed/EuropePMC, ClinicalTrials.gov, DATASUS, PCDT/MS). Este conteúdo é informativo e não substitui avaliação médica.
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Síndrome Ramon
📋 Origem dos dados
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- Doença rara (ontologia)
- fonte: Orphanet
- Identificador unificado
- fonte: MONDO
- Genética mendeliana
- fonte: OMIM
- Codificação WHO/SUS
- fonte: WHO ICD-10 / DATASUS
- CID-11 (futuro)
- fonte: WHO ICD-11
- NIH/GARD
- fonte: GARD (NIH)
- Indexação biomédica
- fonte: MeSH (NLM)
- Dado público estruturado
- fonte: Wikidata