Acidúria 2-aminoadípica

ORPHA:79154CID-10 · E72.3OMIM 204750DOENÇA RARA

Doença rara do metabolismo da lisina e do triptofano caracterizada por acidúria 2-aminoadípica e 2-oxoadípica. Os doentes podem também apresentar aumento da excreção urinária de ácido alfa-hidroxiadípico. Foram identificadas apresentações clínicas variáveis nos doentes, incluindo hipotonia, atraso no desenvolvimento, perturbação do desenvolvimento intelectual ligeira a grave, ataxia, epilepsia e perturbações comportamentais (mais frequentemente perturbação de défice de atenção e hiperatividade). No entanto, muitos indivíduos com o fenótipo bioquímico são completamente assintomáticos, pelo que o significado clínico da doença é questionável.

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Introdução

O que você precisa saber de cara

📋

Doença rara do metabolismo da lisina e do triptofano caracterizada por acidúria 2-aminoadípica e 2-oxoadípica. Os doentes podem também apresentar aumento da excreção urinária de ácido alfa-hidroxiadípico. Foram identificadas apresentações clínicas variáveis nos doentes, incluindo hipotonia, atraso no desenvolvimento, perturbação do desenvolvimento intelectual ligeira a grave, ataxia, epilepsia e perturbações comportamentais (mais frequentemente perturbação de défice de atenção e hiperatividade). No entanto, muitos indivíduos com o fenótipo bioquímico são completamente assintomáticos, pelo que o significado clínico da doença é questionável.

Publicações científicas

1 artigos

Último publicado: 2017 Sep

Escala de raridade

CLASSIFICAÇÃO ORPHANET · BRASIL 2024

<1 / 1 000 000

Ultra-rara
<1/50kMuito rara
1/20kRara
1/10kPouco freq.
1/5kIncomum
1/2k

Prevalência

0.0

Worldwide

Casos conhecidos

20

pacientes catalogados

Início

Childhood

+ infancy

🏥

SUS: Cobertura parcialScore: 40%

Triagem neonatal (Fase 2)Centros em: PR, SC, RS, ES, RJ +8CID-10: E72.3

🇧🇷Dados SUS / DATASUS

PROCEDIMENTOS SIGTAP (7)

0202010279

Dosagem de aminoácidos (erros inatos)metabolic_test

0202010295

Dosagem de ácidos orgânicos na urinagenetic_test

0202010490

Teste de triagem para erros inatos do metabolismonewborn_screening

0202010694

Sequenciamento completo do exoma (WES)rehabilitation

0202080013

Teste do pezinho (triagem neonatal)nutritional

0301070040

Atendimento em reabilitação — doenças raras

+1 outros procedimentos

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Entender a doença

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Sinais e sintomas

O que aparece no corpo e com que frequência cada sintoma acontece

Características mais comuns

100%prev.

Atraso global do desenvolvimento

Ocasional (29-5%)

100%prev.

Acidúria 2-hidroxiadípica

Frequente (79-30%)

100%prev.

Acidúria alfa-aminoadípica

Muito frequente (99-80%)

100%prev.

Atraso global leve do desenvolvimento

Frequência: 2/2

55%prev.

Concentração circulante elevada de ácido 2-aminoadípico

Frequente (79-30%)

50%prev.

Microcefalia

Ocasional (29-5%)

13sintomas

Muito frequente (4)

Frequente (5)

Ocasional (3)

Sem dados (1)

Os sintomas variam de pessoa para pessoa. Abaixo estão as 13 características clínicas mais associadas, ordenadas por frequência.

Atraso global do desenvolvimentoGlobal developmental delay

Ocasional (29-5%)100%

Acidúria 2-hidroxiadípica2-hydroxyadipic aciduria

Frequente (79-30%)100%

Acidúria alfa-aminoadípicaAlpha-aminoadipic aciduria

Muito frequente (99-80%)100%

Atraso global leve do desenvolvimentoMild global developmental delay

Frequência: 2/2100%

Concentração circulante elevada de ácido 2-aminoadípicoElevated circulating 2-aminoadipic acid concentration

Frequente (79-30%)55%

Linha do tempo da pesquisa

Publicações por ano — veja quando o interesse científico cresceu

Anos de pesquisa9desde 2017

Total histórico1PubMed

Últimos 10 anos1publicações

Pico20171 papers

Linha do tempo

Publicações por ano (últimos 10 anos)

Triagem neonatal (Teste do Pezinho)

👶

Teste: MS/MS — acilcarnitinas + ácidos orgânicos

Fase 2 do PNTNin_rollout

Incidência no Brasil: 1:20.000

A triagem neonatal permite diagnóstico precoce e início imediato do tratamento.

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Genética e causas

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Genes associados

1 gene identificado com associação a esta condição. Padrão de herança: Autosomal recessive.

DHTKD12-oxoadipate dehydrogenase complex component E1Disease-causing germline mutation(s) inTolerante

UniProt GeneCards

FUNÇÃO

2-oxoadipate dehydrogenase (E1a) component of the 2-oxoadipate dehydrogenase complex (OADHC) (PubMed:29191460, PubMed:29752936, PubMed:32303640, PubMed:32633484, PubMed:32695416). Participates in the first step, rate limiting for the overall conversion of 2-oxoadipate (alpha-ketoadipate) to glutaryl-CoA and CO(2) catalyzed by the whole OADHC (PubMed:29191460, PubMed:32695416). Catalyzes the irreversible decarboxylation of 2-oxoadipate via the thiamine diphosphate (ThDP) cofactor and subsequent t

LOCALIZAÇÃO

Mitochondrion

VIAS BIOLÓGICAS (1)

OADH complex synthesizes glutaryl-CoA from 2-OA

MECANISMO DE DOENÇA

Charcot-Marie-Tooth disease, axonal, type 2Q

An axonal form of Charcot-Marie-Tooth disease, a disorder of the peripheral nervous system, characterized by progressive weakness and atrophy, initially of the peroneal muscles and later of the distal muscles of the arms. Charcot-Marie-Tooth disease is classified in two main groups on the basis of electrophysiologic properties and histopathology: primary peripheral demyelinating neuropathies (designated CMT1 when they are dominantly inherited) and primary peripheral axonal neuropathies (CMT2). Neuropathies of the CMT2 group are characterized by signs of axonal degeneration in the absence of obvious myelin alterations, normal or slightly reduced nerve conduction velocities, and progressive distal muscle weakness and atrophy.

VIAS REACTOME (1)

OADH complex synthesizes glutaryl-CoA from 2-OA

EXPRESSÃO TECIDUAL(Ubíquo)

Fígado

51.2 TPM

Linfócitos

43.7 TPM

Ovário

22.0 TPM

Nervo tibial

17.9 TPM

Tireoide

17.1 TPM

INTERAÇÕES PROTEICAS (20)

DLST999 GCDH951 SUCLG1950 AADAT940 DLAT934 DBT928 CS882 SDHA867

OUTRAS DOENÇAS (2)

Charcot-Marie-Tooth disease axonal type 2Q2-aminoadipic 2-oxoadipic aciduria

HGNC:23537UniProt:Q96HY7

Variantes genéticas (ClinVar)

125 variantes patogênicas registradas no ClinVar.

🧬 DHTKD1: NM_018706.7(DHTKD1):c.1742_1756+29del ()

🧬 DHTKD1: NM_018706.7(DHTKD1):c.58_59del (p.Phe20fs) ()

🧬 DHTKD1: NM_018706.7(DHTKD1):c.293del (p.Gly98fs) ()

🧬 DHTKD1: NM_018706.7(DHTKD1):c.722T>A (p.Met241Lys) ()

🧬 DHTKD1: NM_018706.7(DHTKD1):c.1351dup (p.Ile451fs) ()

Ver todas no ClinVar

Classificação de variantes (ClinVar)

Distribuição de 920 variantes classificadas pelo ClinVar.

46

322

552

Patogênica (5.0%)

VUS (35.0%)

Benigna (60.0%)

VARIANTES MAIS SIGNIFICATIVAS

DHTKD1: NM_018706.7(DHTKD1):c.1742_1756+29del [Likely pathogenic]

DHTKD1: NM_018706.7(DHTKD1):c.1043T>C (p.Leu348Pro) [Uncertain significance]

DHTKD1: NM_018706.7(DHTKD1):c.2368C>T (p.Pro790Ser) [Uncertain significance]

DHTKD1: NM_018706.7(DHTKD1):c.1599T>G (p.Phe533Leu) [Uncertain significance]

DHTKD1: NM_018706.7(DHTKD1):c.2135G>C (p.Arg712Pro) [Uncertain significance]

Vias biológicas (Reactome)

1 via biológica associada aos genes desta condição.

OADH complex synthesizes glutaryl-CoA from 2-OA

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Diagnóstico

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Tratamento e manejo

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Onde tratar no SUS

Hospitais de referência no Brasil e o protocolo oficial do SUS (PCDT)

🇧🇷 Atendimento SUS — Acidúria 2-aminoadípica

Centros de Referência SUS

21 centros habilitados pelo SUS para Acidúria 2-aminoadípica

Centros para Acidúria 2-aminoadípica

Detalhes dos centros

Hospital Universitário Prof. Edgard Santos (HUPES)

R. Dr. Augusto Viana, s/n - Canela, Salvador - BA, 40110-060 · CNES 0003808

Serviço de Referência

(71) 3646-3400 Site 4.1

Rota

Anomalias CongênitasErros Inatos do Metabolismo

Hospital de Apoio de Brasília (HAB)

AENW 3 Lote A Setor Noroeste - Plano Piloto, Brasília - DF, 70684-831 · CNES 0010456

Serviço de Referência

(61) 2017-1259 Site 4.3

Rota

Anomalias CongênitasErros Inatos do MetabolismoDeficiência Intelectual

Hospital Estadual Infantil e Maternidade Alzir Bernardino Alves (HIABA)

Av. Min. Salgado Filho, 918 - Soteco, Vila Velha - ES, 29106-010 · CNES 6631207

Serviço de Referência

0800 050 5022 Site 3.5

Rota

Anomalias CongênitasErros Inatos do MetabolismoDeficiência Intelectual

Hospital das Clínicas da UFG

Rua 235 QD. 68 Lote Área, Nº 285, s/nº - Setor Leste Universitário, Goiânia - GO, 74605-050 · CNES 2338424

Serviço de Referência

(62) 3269-8200 Site 3.6

Rota

Anomalias CongênitasErros Inatos do Metabolismo

Hospital das Clínicas da UFMG

Av. Prof. Alfredo Balena, 110 - Santa Efigênia, Belo Horizonte - MG, 30130-100 · CNES 2280167

Serviço de Referência

(31) 3307-9300 Site 4.2

Rota

Anomalias CongênitasErros Inatos do MetabolismoDeficiência Intelectual

NUPAD / Faculdade de Medicina UFMG

Av. Prof. Alfredo Balena, 189 - 5 andar - Centro, Belo Horizonte - MG, 30130-100 · CNES 2183226

Serviço de Referência

(31) 3409-8900 Site 4.3

Rota

Erros Inatos do Metabolismo

Hospital Universitário João de Barros Barreto

R. dos Mundurucus, 4487 - Guamá, Belém - PA, 66073-000 · CNES 2337878

Serviço de Referência

(91) 3201-6705 Site 4.1

Rota

Anomalias CongênitasErros Inatos do MetabolismoDeficiência Intelectual

Hospital de Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco

Av. Prof. Moraes Rego, 1235 - Cidade Universitária, Recife - PE, 50670-901 · CNES 2561492

Atenção Especializada

(81) 2126-3633 Site 4.3

Rota

Erros Inatos do Metabolismo

Instituto de Medicina Integral Prof. Fernando Figueira (IMIP)

R. dos Coelhos, 300 - Boa Vista, Recife - PE, 50070-902 · CNES 0000647

Serviço de Referência

(81) 2122-4100 Site 4.2

Rota

Anomalias CongênitasErros Inatos do MetabolismoDeficiência Intelectual

Hospital de Clínicas da UFPR

R. Gen. Carneiro, 181 - Alto da Glória, Curitiba - PR, 80060-900 · CNES 2364980

Serviço de Referência

(41) 3360-1800 Site 3.7

Rota

Anomalias CongênitasErros Inatos do MetabolismoDeficiência Intelectual

Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE-UERJ)

Blvd. 28 de Setembro, 77 - Vila Isabel, Rio de Janeiro - RJ, 20551-030 · CNES 2280221

Serviço de Referência

(21) 2868-8000 Site 4.4

Rota

Anomalias CongênitasErros Inatos do Metabolismo

Instituto Nacional de Saúde da Mulher, da Criança e do Adolescente Fernandes Figueira (IFF/Fiocruz)

Av. Rui Barbosa, 716 - Flamengo, Rio de Janeiro - RJ, 22250-020 · CNES 2269988

Serviço de Referência

(21) 2554-1700 4.7

Rota

Anomalias CongênitasErros Inatos do MetabolismoDeficiência Intelectual

Hospital Universitário Onofre Lopes (HUOL)

Av. Nilo Peçanha, 620 - Petrópolis, Natal - RN, 59012-300 · CNES 2408570

Atenção Especializada

(84) 3342-5000 Site 4.4

Rota

Erros Inatos do Metabolismo

Hospital São Lucas da PUCRS

Av. Ipiranga, 6690 - Jardim Botânico, Porto Alegre - RS, 90610-000 · CNES 2232928

Serviço de Referência

(51) 3320-3000 Site 3.1

Rota

Anomalias CongênitasErros Inatos do Metabolismo

Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA)

Rua Ramiro Barcelos, 2350 Bloco A - Av. Protásio Alves, 211 - Bloco B e C - Santa Cecília, Porto Alegre - RS, 90035-903 · CNES 2237601

Serviço de Referência

(51) 3359-8000 Site 4.5

Rota

Anomalias CongênitasErros Inatos do MetabolismoDeficiência Intelectual

Hospital Universitário da UFSC (HU-UFSC)

R. Profa. Maria Flora Pausewang - Trindade, Florianópolis - SC, 88036-800 · CNES 2560356

Serviço de Referência

(48) 3721-9140 Site 3.4

Rota

Anomalias CongênitasErros Inatos do Metabolismo

Hospital das Clínicas da FMUSP

R. Dr. Ovídio Pires de Campos, 225 - Cerqueira César, São Paulo - SP, 05403-010 · CNES 2077485

Serviço de Referência

(11) 2661-0000 Site 4.2

Rota

Anomalias CongênitasErros Inatos do MetabolismoDeficiência Intelectual

Hospital de Clínicas da UNICAMP

R. Vital Brasil, 251 - Cidade Universitária, Campinas - SP, 13083-888 · CNES 2748223

Serviço de Referência

(19) 3521-2121 Site 4.3

Rota

Anomalias CongênitasErros Inatos do MetabolismoDeficiência Intelectual

Hospital de Clínicas de Ribeirão Preto (HCRP-USP)

R. Ten. Catão Roxo, 3900 - Vila Monte Alegre, Ribeirão Preto - SP, 14015-010 · CNES 2082187

Serviço de Referência

(16) 3602-1000 Site 4.6

Rota

Anomalias CongênitasErros Inatos do MetabolismoDeficiência Intelectual

Instituto da Criança e do Adolescente (ICr-HCFMUSP)

Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 647 - Cerqueira César, São Paulo - SP, 05403-000 · CNES 2081695

Serviço de Referência

(11) 2661-8500 Site 4.4

Rota

Erros Inatos do Metabolismo

UNIFESP / Hospital São Paulo

R. Napoleão de Barros, 715 - Vila Clementino, São Paulo - SP, 04024-002 · CNES 2688689

Serviço de Referência

(11) 5576-4000 Site 3.7

Rota

Anomalias CongênitasErros Inatos do Metabolismo

Sobre os centros SUS: Estes centros são habilitados pelo Ministério da Saúde como Serviços de Referência em Doenças Raras ou Serviços de Atenção Especializada. O atendimento é pelo SUS, com encaminhamento da rede de atenção básica.

Dados de DATASUS/CNES, SBGM, ABNeuro e Ministério da Saúde. Sempre confirme a disponibilidade diretamente com o estabelecimento.

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Publicações mais relevantes

Timeline de publicações

1 papers (10 anos)

#1

Elevated glutaric acid levels in Dhtkd1-/Gcdh- double knockout mice challenge our current understanding of lysine metabolism.

Biochimica et biophysica acta. Molecular basis of disease2017 Sep

Glutaric aciduria type I (GA-I) is a rare organic aciduria caused by the autosomal recessive inherited deficiency of glutaryl-CoA dehydrogenase (GCDH). GCDH deficiency leads to disruption of l-lysine degradation with characteristic accumulation of glutarylcarnitine and neurotoxic glutaric acid (GA), glutaryl-CoA, 3-hydroxyglutaric acid (3-OHGA). DHTKD1 acts upstream of GCDH, and its deficiency leads to none or often mild clinical phenotype in humans, 2-aminoadipic 2-oxoadipic aciduria. We hypothesized that inhibition of DHTKD1 may prevent the accumulation of neurotoxic dicarboxylic metabolites suggesting DHTKD1 inhibition as a possible treatment strategy for GA-I. In order to validate this hypothesis we took advantage of an existing GA-I (Gcdh-/-) mouse model and established a Dhtkd1 deficient mouse model. Both models reproduced the biochemical and clinical phenotype observed in patients. Under challenging conditions of a high lysine diet, only Gcdh-/- mice but not Dhtkd1-/- mice developed clinical symptoms such as lethargic behaviour and weight loss. However, the genetic Dhtkd1 inhibition in Dhtkd1-/-/Gcdh-/- mice could not rescue the GA-I phenotype. Biochemical results confirm this finding with double knockout mice showing similar metabolite accumulations as Gcdh-/- mice with high GA in brain and liver. This suggests that DHTKD1 inhibition alone is not sufficient to treat GA-I, but instead a more complex strategy is needed. Our data highlights the many unresolved questions within the l-lysine degradation pathway and provides evidence for a so far unknown mechanism leading to glutaryl-CoA.

Publicações recentes

Elevated glutaric acid levels in Dhtkd1-/Gcdh- double knockout mice challenge our current understanding of lysine metabolism.

Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis2017 Sep

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📚 EuropePMCmostrando 1

2017

Elevated glutaric acid levels in Dhtkd1-/Gcdh- double knockout mice challenge our current understanding of lysine metabolism.

Biochimica et biophysica acta. Molecular basis of disease

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8 em comum

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8 em comum

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8 em comum

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Trissomia parcial do braço longo do cromossomo 15

8 em comum

ORPHA:262950

Trissomia parcial do braço longo do cromossomo 22

8 em comum

ORPHA:263004

Trissomia parcial do cromossomo 16

8 em comum

ORPHA:262672

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Referências e fontes

Bases de dados externas citadas neste artigo

Publicações científicas

Artigos indexados no PubMed ligados a esta doença no grafo RarasNet — título, periódico e PMID direto da fonte, sem intermediação de IA.

Elevated glutaric acid levels in Dhtkd1-/Gcdh- double knockout mice challenge our current understanding of lysine metabolism.
Biochimica et biophysica acta. Molecular basis of disease· 2017· PMID 28545977mais citado

Bases de dados e fontes oficiais

Identificadores e referências canônicas usadas para montar este verbete.

Dados compilados pelo RarasNet a partir de fontes abertas (Orphanet, OMIM, MONDO, PubMed/EuropePMC, ClinicalTrials.gov, DATASUS, PCDT/MS). Este conteúdo é informativo e não substitui avaliação médica.

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